Acne tratamento atual

A acne vulgar (Ac) é uma doença inflamatória crónica da unidade pilossebácea, de etiologia multifatorial.^1-6 É uma doença muito prevalente em adolescentes,^3-5,7 podendo afetar cerca de 90%,^4,5 em maior ou menor grau,⁴ com predominância masculina.^3,5,7 É também comum em adultos jovens,^1,2 especialmente mulheres.^3,5,8,9

Este artigo tem como fonte principal a publicação do CIM (Centro de Informação do Medicamento) relativa a este tema.

Os fatores-chave implicados no desenvolvimento da acne vulgar são:

• Hipersecreção sebácea:^1-5,8,10 induzida por androgénios,^2,4,7 resultante de excesso de produção ou de uma sensibilidade aumentada da glândula sebácea a níveis normais;²
• Hiperqueratinização folicular:^1,3-5,7,10 com descamação anormal do epitélio folicular^2,10 e consequente formação de microcomedão,^4,5 a lesão precursora da Ac;^1,10
• Colonização folicular pelo Cutibacterium acnes (anteriormente denominado Propionibacterium acnes) e sua proliferação;
• Resposta inflamatória.^1-5,7,8,10

Sintomas e diagnóstico

As lesões ocorrem tipicamente no rosto, pescoço e zona superior do tronco e do dorso,^2-5,7,8 por serem zonas ricas em glândulas sebáceas.^5,7 Podem ser lesões não inflamatórias como comedões fechados^2,4,8,11  formados pela acumulação de sebo e queratina no folículo piloso, também designados “pontos brancos”,^2,8 ou comedões abertos^2,4,8,11 distensão e abertura do folículo piloso, com oxidação de lípidos e deposição de melanina, conhecidos também por “pontos negros”. Da resposta à colonização pelo Cutibacterium acnes e rotura do folículo,^2,8 resultam lesões inflamatórias como pápulas, pústulas, nódulos e quistos,^2-4,8,11 podendo originar lesões cicatriciais.^1-4,6,10

A acne vulgar pode ser classificada segundo o tipo de lesão predominante em comedónica, pápulo-pustulosa e nódulo-quística,^3,5 ou consoante a extensão e gravidade clínica como ligeira, moderada ou grave;^2,3,5 contudo, não existe nenhuma classificação universalmente aceite.^2,3,7

Causas

O desenvolvimento de acne vulgar pode ser influenciado por fatores genéticos.^1,2,7 Existe evidência escassa de que a ingestão de alimentos com elevado índice glicémico,^2,5,8,9 como bebidas açucaradas, alimentos ricos em amido ou altamente processados,² produtos lácteos,^5,8,9 particularmente o leite magro,^2,9 e gorduras saturadas⁵ possam agravar a acne. Outros fatores incluem o stress, o tabagismo,^2,5 certos fármacos e cosméticos.^5,7,8

A Ac está associada a significativa morbilidade psicológica, como baixa autoestima, ansiedade e depressão.^1,2,4,7,10 A longo prazo pode resultar em cicatrizes e hiperpigmentação.^3,7 Na maioria dos casos a Ac remite espontaneamente entre os 20-25 anos,^7,8 mas alguns doentes, especialmente mulheres, podem ter acne ao longo da idade adulta.⁸

Tratamento

O tratamento da Ac é baseado na gravidade e localização das lesões.^2,3 O objetivo consiste em tratar o máximo de fatores, tais como:

• Reduzir a produção sebácea,
• Prevenir a formação de microcomedões,
• Suprimir a proliferação de Cutibacterium acnes,
• Reduzir a inflamação,^4,8 de modo a minimizar o impacto físico e psicológico.^3,8

O tratamento é geralmente escalonado de acordo com a gravidade.³ Em casos moderados a graves, a terapêutica inicial pode requerer uma associação de fármacos;^3,9 posteriormente, a manutenção pode ser conseguida somente com fármacos tópicos.^4,9 Os principais fármacos utilizados no tratamento da Ac estão referidos na Tabela 1.

Tratamento tópico

Inclui retinoides, antimicrobianos e antibióticos.^3,5 São a primeira escolha em Ac ligeira a moderada.^3,7 Os fármacos devem ser aplicados em toda a área afetada e não somente nas lesões.^3,11 A eficácia de um tratamento tópico bem efetuado só deve ser avaliada quando tenham decorrido 8 semanas.^7,11

Peróxido de benzoílo

É um agente antibacteriano com atividade contra o Cutibacterium acnes, com ligeiro efeito comedolítico^1-4,8-12 e anti-inflamatório.^3-5 Está indicado no tratamento da Ac comedónica ligeira,^4,13 sendo eficaz em monoterapia.^3,4,9 Na Ac inflamatória ligeira a moderada está indicado em associação a um retinoide ou antibiótico tópico^2,4,9 e, em casos moderados, em associação a antibiótico oral.⁴ Pode ser utilizado em manutenção.³ O peróxido de benzoílo (PB) não induz o aparecimento de resistência bacteriana. É recomendada a sua associação ao tratamento com antibióticos, quer tópicos, quer sistémicos, de modo a diminuir a emergência de bactérias resistentes^1-3,9,12 e aumentar a eficácia do tratamento.^1,3 Concentrações superiores a 5% aumentam o risco de irritação cutânea, sem aumento de eficácia.^3,4,11 Concentrações mais baixas, produtos de base aquosa ou para retirar com lavagem^1,3,6,11 e a aplicação em dias alternados podem melhorar a tolerância.^4,11 Nas primeiras semanas pode ocorrer um agravamento das lesões.^3,11

Retinoides

Têm actividade comedolítica^1,3,4,9,10 e anti-inflamatória.^1-5,9,10,12 Ao inibirem a hiperqueratose folicular^5,9,10,12 previnem a formação de microcomedões^1-3,9,10,12 e aumentam a eficácia de outros fármacos tópicos.^5,12 Estão disponíveis três fármacos:

• Tretinoína, 
• Adapaleno,
• Tazaroteno (não registado em Portugal).^1,3,9-11 

Constituem o núcleo da terapêutica tópica^1-3,9,10,12 e estão recomendados em primeira escolha na maioria dos casos.^3,10,11 Estão indicados em monoterapia no tratamento da acne comedónica ligeira, em associação com outros fármacos tópicos ou orais no tratamento da Ac moderada a severa, e como terapêutica de manutenção após alcance da resposta pretendida.^1-4,10 Além de tratarem as lesões ativas, também melhoram a hiperpigmentação pós-inflamatória.^3,10

Os efeitos adversos são mais evidentes no início do tratamento.^6,10 A irritação cutânea pode ser minimizada iniciando o tratamento na concentração mais baixa, aplicando em dias alternados,^3,4,6,8-11 usando creme em vez de gel^9,11 e recorrendo a hidratantes.^3,4,9,10,12 Devem ser aplicados cerca de vinte minutos após a lavagem e secagem do rosto, uma vez ao dia, habitualmente à noite.^10,11 A tretinoína pode ser inativada pela coaplicação do peróxido de benzoílo. É recomendado que sejam aplicados em alturas distintas.^1-3,9,10 O seu efeito fotossensibilizante requer o uso diário de protetor solar.^1-4,6,8-12 Pode ocorrer agravamento das lesões nas primeiras semanas de tratamento; são necessárias cerca de 12 semanas para que se atinja a melhoria máxima.^3,11 O uso de retinoides tópicos não é recomendado durante a gravidez.^3,4,9,10

Antibióticos tópicos

Apresentam efeito antibacteriano e anti-inflamatório.^1-5,9,10,12 A eritromicina e a clindamicina são os mais utilizados.^3,4,9-11 A clindamicina é de primeira escolha; comparativamente, a eritromicina tem menor eficácia, devido ao desenvolvimento de resistência.^1,2,8,9 O seu uso em monoterapia não é recomendado, devido ao risco de desenvolvimento de resistência bacteriana; a sua associação ao PB diminui este risco e aumenta a sua eficácia.^{1,3,4,6,10,12} Esta também aumenta pela sua associação a retinoides.^2-4,6,10 Estão indicados no tratamento da Ac pápulo-pustulosa ligeira a moderada.^2-4,7,11,13 São geralmente bem tolerados.^1-3 Podem causar irritação cutânea,^3,10 principalmente quando utilizados em associação ao PB ou a retinoides.² São necessárias ^8-12 semanas de tratamento para que ocorra melhoria.¹¹ O seu uso deve limitar-se a 12 semanas² e não são recomendados em terapêutica de manutenção, pelo risco de resistência.^2,3

Ácido azelaico

Tem propriedades antibacterianas, comedolíticas e anti-inflamatórias.^1-3,9-11 Ao inibir a tirosinase,¹⁰ pode ser eficaz no tratamento da hiperpigmentação pós-inflamatória.^2,3,6,9,10 Tem sido utilizado no tratamento da Ac comedónica e da Ac pápulo-pustulosa ligeira a moderada,^10,11,13 em monoterapia ou em associação.² Pode constituir uma alternativa, caso o PB e os retinoides tópicos sejam mal tolerados.^3,11 Pode ser útil em manutenção.³ É habitualmente bem tolerado.^2,9 Pode ocorrer agravamento das lesões nas primeiras ^2-4 semanas e a máxima melhoria requer 16 semanas de tratamento.¹¹ As formulações tópicas em associações fixas têm mostrado, em estudos clínicos comparativos, elevada eficácia e escassez de efeitos secundários.⁴ Atuam simultaneamente em diversos fatores etiopatógénicos¹² e melhoram a adesão ao tratamento,^3,4,12 diminuindo também o risco de resistências aos antibióticos.⁴ Constituem a primeira escolha na Ac pápulo-pustulosa ligeira a moderada.^11-13 As associações mais utilizadas em Portugal são as seguintes:

• Adapaleno + Peróxido de benzoílo;
• Clindamicina + Tretinoína;
• Clindamicina + Peróxido de benzoílo;
• Eritromicina + Acetato de zinco.

Tratamento sistémico

O tratamento sistémico é utilizado principalmente nas situações de acne grave complementando o tratamento tópico. Os fármacos sistémicos mais importantes utilizados na acne são os seguintes:

• Antibióticos como tetraciclinas, macrólidos, trimetoprim/sulfametoxazol, penicilinas e cefalosporinas;
• Isotretinoína.

Antibióticos

Entre os que têm sido usados contam-se as tetraciclinas, macrólidos, trimetoprim/sulfametoxazol, penicilinas e cefalosporinas.^2,3,9 Possuem ação antibacteriana e anti-inflamatória,^3-5,9,10,12 especialmente as tetraciclinas.^1,9,10 

Estão principalmente indicados em acne inflamatória moderada a grave,^1-3,7-10 e formas inflamatórias resistentes à terapêutica tópica. Podem também ser úteis quando a aplicação de antibióticos tópicos seja difícil, como na acne truncal,^2,3,10 ou quando as lesões estão muito disseminadas.^3,6,8 

Devem ser utilizados pelo período mais curto possível, para minimizar o risco de resistência bacteriana.^1,9,10 Por este motivo, não devem ser usados em monoterapia, mas associados a um retinoide tópico e/ou ao Peróxido de Benzoílo^1,3,4,9,10 e nunca a outro antibiótico tópico.^4-6 Alguns autores recomendam que a duração do tratamento não ultrapasse as 12 semanas.^2,8,9,12 

Tetraciclinas 

São recomendadas em primeira linha,^1-6 particularmente a doxiciclina e a minociclina; ^2,3,10 ambas são igualmente eficazes,¹ mas alguns consideram a doxiciclina como de primeira escolha,^3,7,8 pelo melhor perfil de segurança.^3,4,10 Estão contraindicadas na gravidez^{,1,2,4-6,9,10} na amamentação⁵ e em crianças de idade inferior a 8 anos,^1,2,6,9 devido ao potencial para descoloração dos dentes definitivos em desenvolvimento e diminuição do crescimento ósseo.^6,10 

Macrólidos

A eritromicina e a azitromicina também têm sido usadas. O seu uso deve ser restringido aos doentes em que as tetraciclinas estejam contraindicadas, ou tenham sido ineficazes, devido ao risco de resistência bacteriana.^1-4,9,10 

Outras classes

O trimetoprim/sulfametoxazol deve ser reservado para doentes que não respondem, ou que não toleram as tetraciclinas^1-3,10 e os macrólidos,^2,3 ou que sejam resistentes ao tratamento.^1,3,10 As peniclinas e cefalosporinas não estão recomendadas devido à limitada informação; contudo, podem estar indicadas em circunstâncias especiais, como doentes com alergia a múltiplas classes farmacológicas e em grávidas.^1,2

Isotretinoína

Atua em todos os mecanismos propostos para o desenvolvimento da Ac.^2-4,14,15 Está indicada no tratamento da Ac grave recalcitrante. Também se mostrou eficaz no tratamento da Ac moderada resistente ao tratamento, com recaída rápida após descontinuação de antibioterapia oral, que cause cicatrizes ou significativa perturbação psicológica.^1-3,12,14 

No tratamento da Ac grave, é habitualmente iniciada numa dose de 0,5 mg/kg/dia no primeiro mês, aumentada para 1 mg/kg/dia, de acordo com a tolerância do doente.^1-3,14,15 Em casos severos podem ocorrer exacerbações graves^{4,6,7,12,14,15} nas primeiras semanas de tratamento, com risco de cicatrizes.^12,15 Nestes casos, o tratamento deve iniciar-se com uma dose ainda mais baixa, podendo ser associado a corticosteroides orais^1,6,12,14,15 durante 2-4 semanas¹⁴ sendo depois descontinuados e a dose de isotretinoína aumentada.¹² Doses mais elevadas estão associadas a menores taxas de recaída.^1,8,15 Esta é também influenciada pela dose total cumulativa; recomenda- -se que o tratamento decorra até que se alcancem doses cumulativas entre 120 e 150 mg/kg.^{1-4,8,12,14,15} Alguns autores encontraram taxas de recaída ainda mais baixas com doses cumulativas superiores a 220 mg/kg, mas são necessários estudos adicionais.^1,14

Em doentes com Ac moderada resistente ao tratamento ou de rápida recaída estão recomendadas doses baixas, entre 0,25-0,4 mg/kg/dia,1,2,15 ou 0,3-0,5 mg/kg/dia.^5,14 Os regimes que utilizam doses mais baixas estão associados a menor taxa de efeitos adversos, com melhor tolerância e aumento da satisfação dos doentes.^1,15 

Os seus efeitos adversos mais comuns são previsíveis, dependentes da dose e controláveis,^2,4,5,12,14 afetando o sistema mucocutâneo,^1,12,14,15 musculoesquelético^1,15 e oftálmico.^1,2,12,14 A prevenção e tratamento precoce destes efeitos é importante, e deve ser feita com bálsamos labiais e nasais, lubrificantes oculares, hidratantes cutâneos e protetores solares.^3,12,14 Apesar de não estar ainda inequivocamente confirmado,^3,6,8,14 estudos recentes não suportaram alegações de associação ao desenvolvimento de doença inflamatória intestinal,^2,4,14,15 alterações do humor e ideação suicida.^1,2,14,15 No caso das alterações do humor, há que ter presente que vários estudos reportaram associação entre Ac e depressão^6,14,15 e, adicionalmente, existem estudos que não mostraram efeito negativo,^1,15 ou que encontraram melhoria de sintomas depressivos em doentes a tomar isotretinoína.^1-3,15 Contudo, os doentes devem ser aconselhados acerca destes riscos.^1-3

Receios de um risco aumentado cicatrização anormal, com formação de queloides, ou atrasos na cicatrização, conduziram à recomendação de adiar procedimentos cutâneos até que decorram 6-12 meses após o final da terapêutica com isotretinoína.^1,14 Contudo, estudos recentes,¹ bem como uma revisão sistemática de um painel de especialistas,¹⁴ não encontraram evidência de que seja necessário evitar a dermabrasão manual, os peelings químicos, a depilação a laser,^1,14 ou procedimentos a laser não ablativos ou só parcialmente ablativos; o referido painel recomendou que procedimentos totalmente ablativos e a dermabrasão mecânica sejam evitados nestes doentes.¹⁴

A teratogenicidade é um sério risco da isotretinoína.^1-5,12,14 As doentes devem ser acompanhadas em planos de gestão de risco, que requerem abstinência^1,8,14 ou o uso de dois métodos contracetivos;^1,8,12,14,15 quando apropriado, devem ser consideradas formas de contraceção independentes do utilizador, como métodos reversíveis de longa duração.¹ Está indicada a realização mensal de testes de gravidez.^2,3,6,7,12 A contraceção deve começar um mês antes do início do tratamento e só terminar um mês após a sua cessação.^3,5,8,12,14 A função hepática e os lípidos séricos devem ser monitorizados antes e no decorrer do tratamento.^{1,3,5,6,8,12,14} A isotretinoína não deve ser associada a tetraciclinas devido ao risco de hipertensão intracraniana idiopática que partilham.^3,14

Terapêutica hormonal

A produção de sebo é promovida pelos androgénios.^10,12,16 Fatores que causem hiperandrogenismo estão associados à Ac; porém, na maioria dos doentes, os níveis de androgénios são normais, parecendo existir uma maior sensibilidade das glândulas sebáceas.¹⁶

Em mulheres, o uso de contracetivos orais combinados (COC) tem mostrado eficácia no tratamento da Ac,^1,2,16 em resultado dos seus efeitos antiandrogénicos.^1,2,4 São benéficos em mulheres com ou sem hiperandrogenismo,^1,5,10,15,16 podendo ser usados sozinhos ou em associação a outros tratamentos.¹

Os COC atuam na Ac por diversos mecanismos, como bloqueio dos efeitos dos androgénios na glândula sebácea, diminuição da sua produção ovárica e aumento dos níveis de globulina de ligação às hormonas sexuais, o que diminui a biodisponibilidade dos androgénios.^1,16 Alguns progestagénios incluídos nos COC têm efeito androgénico, mas este é contrabalançado pelo efeito antiandrogénico do estrogénio pelo que, independentemente do progestagénio, todos os COC podem ser eficazes.^1,15,16 Contudo, são habitualmente recomendados COC contendo um progestagénio com atividade antiandrogénica,^3,5 como o acetato de ciproterona, a drospirenona, o acetato de cloromadinona e o dienogest.¹⁶

Os COC podem ser utilizados em adolescentes ou mulheres com Ac moderada a grave, que não respondem de forma eficaz à terapêutica tópica.¹⁶ Devem ser considerados quando exista associação temporal entre as exacerbações e a menstruação,^2,3,16 em mulheres que necessitem de contraceção ou sofram de menorragia,¹ ou que não tenham respondido^1,2,3,5 ou tolerado² tratamentos anteriores. Alguns autores recomendam que, devido à demora na melhoria das lesões, que pode tardar alguns meses, sejam inicialmente associados a outros fármacos.^1,2,15

Os seus efeitos adversos mais comuns são náuseas, vómitos, cefaleias, edema,⁶ dor mamária^6,15 e hemorragias intra-cíclicas;¹⁵ podem ainda causar tromboembolismo venoso, enfarte do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais,^1,3,6,15 eventos raros em mulheres sem fatores de risco concomitantes.^1,3,15 A espironolactona é um antagonista dos recetores da aldosterona com potente atividade antiandrogénica. Tem mostrado eficácia na Ac em doses entre 50-200 mg/dia.^1,5,15,16 A evidência para o seu uso provém de ensaios de pequena dimensão e relatos de caso, que têm mostrado boa eficácia e tolerância aceitável, particularmente com doses mais baixas. Devido à falta de estudos de grande dimensão, o seu uso não é consensual, sendo, contudo, recomendado por diversos grupos,^1,15 podendo ser considerada em casos moderados a severos que não respondam a outros tratamentos.¹⁶

É no geral bem tolerada¹ e os seus efeitos adversos estão relacionados com a dose.^1,5,15,16 Os mais comuns incluem diurese,^1,15 irregularidades menstruais, mastalgia, cefaleias, fadiga e tonturas;^1,6,15,16 raramente pode causar hipercaliémia.^1,5,15,16 O uso concomitante de um COC é muitas vezes recomendado, de modo a regularizar a menstruação e prevenir a gravidez,^1,2,5,6,16 uma vez que o seu uso durante a gestação pode causar a feminização de fetos masculinos.^1,5,16

Referências bibliográficas

1. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016; 74(5): 945–73.e33. doi:10.1016/j.jaad.2015.12.037 

2. Oge’ LK, Broussard A, Marshall MD. Acne Vulgaris: Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician. 2019 Oct 15; 100(8): 475-84. 

3. Tratamiento del acné: actualización. Bol Ter Andal. 2019 [acedido a 24-01-2020]; 34(4): 38-48. Disponível em: https://cadime.es/images/documentos_archivos_web/BTA/2019/CADIME_BTA_2019_34_04.pdf 

4. Rodríguez- Moldes Vázquez B. Hernández Martín A. Guía de algoritmos en pediatría de Atención Primaria. Acné vulgar. AEPap 2018. Acedido a 24-01-2020. Disponível em: https://algoritmos.aepap.org/adjuntos/ acne_vulgar.pdf 

5. Costa IV, Cunha Velho GMC. Acne Vulgar no Adulto. Rev Soc Port Dermatol Venereol. 2018 [acedido a 24-01-2020]; 76(3): 299-312. https://dx.doi.org/10.29021/spdv.76.3.953 

6. Carefully manage adverse effects of acne treatments to prevent significant harm. Drugs Ther Perspect. 2015; 31(11): 392-6. 

7. Acné. L’essentiel sur les soins de premier choix. Premiers Choix Prescrire, Actualisation Novembre 2018. 

8. Keri JE. Acne Vulgaris. MSD Manual Professional Version [acedido a 24-01-2020]. Last full review/revision December 2018. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/professional/dermatologic-disorders/ acne-and-related-disorders/acne-vulgaris 

9. Marson JW, Baldwin HE. An Overview of Acne Therapy, Part 1: Topical therapy, Oral Antibiotics, Laser and Light Therapy, and Dietary Interventions. Dermatologic Clinics. 2019; 37(2): 183–193. 

10. Graber E. Treatment of acne vulgaris. UpToDate®, topic last updated: Oct 11, 2018 [acedido a 24-01-2020]. Disponível em: www.uptodate.com 

11. Acne – Guidelines for Prescribing Topical Treatment. College of Pharmacy and Nutrition University of Saskatchewan. Posted May 2010, Updated October 2018 [acedido a 24-01-2020]. Disponível em: https://medsask. usask.ca/acne-guidelines-for-prescribing-topical-treatment.php 

12. Bagatin E, Florez-White M, Arias-Gomez MI, Kaminsky A. Algorithm for acne treatment: Ibero-Latin American consensus. An Bras Dermatol. 2017 [acedido a 24-01-2020]; 92(5): 689–693. doi:10.1590/abd1806- 4841.20177003 

13. Nast A, Dréno B, Bettoli V, et al. European evidence-based (S3) guideline for the treatment of acne – update 2016 – short version. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 [acedido a 24-01-2020];30(8):1261–1268. doi:10.1111/ jdv.13776 

14. Owen C. Oral isotretinoin therapy for acne vulgaris. UpToDate®, topic last updated: Mar 06, 2019 [acedido a 24-01-2020]. Disponível em: www.uptodate.com 

15. Marson JW, Baldwin HE. An Overview of Acne Therapy, Part 2: Hormonal Therapy and Isotretinoin. Dermatologic Clinics. 2019; 37(2): 195–203. 

16. Graber E. Hormonal therapy for women with acne vulgaris. UpToDate®, topic last updated: Jan 14, 2020 [acedido a 24-01-2020]. Disponível em: www.uptodate.com