Enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral (AVC) prevenção com Inibidores P2Y12 

Eventos aterotrombóticos, como o enfarte do miocárdio (EM) e o acidente vascular cerebral (AVC) isquémico, são uma causa major de morbilidade e mortalidade nos países industrializados. As plaquetas desempenham um papel fulcral nestes processos.¹ Falhas na integridade do endotélio vascular,^2,3 como acontece na sequência de uma rutura da placa aterosclerótica, causam a adesão das plaquetas às estruturas subendoteliais,¹ tornando-se ativadas. Esta ativação resulta na libertação de diversos mediadores, responsáveis pelo recrutamento e ativação de mais plaquetas,^1,2 nomeadamente o tromboxano A2 e o difosfato de adenosina (ADP), iniciando o processo de agregação plaquetária,² que vai culminar na formação de um trombo intravascular,^1,3 com bloqueio do aporte de oxigénio aos tecidos, e resultar num evento isquémico.^3,4

Este artigo tem como fonte principal a publicação do CIM (Centro de Informação do Medicamento) relativa a este tema.

Enfarte AVC e antiagregantes plaquetários

Os fármacos antiagregantes plaquetários (FAP) são utilizados no tratamento e na prevenção secundária de doenças isquémicas da vasculatura arterial, que incluem:

• Doença coronária (DC),
• Acidente vascular cerebral (AVC),
• Doença arterial periférica (DAP).^3,5

Doença coronária

A doença coronária pode ainda ser dividida em:

• Angina estável – doença isquémica coronária estável (DICE),
• Síndromes coronárias agudas (SCA), subdivididas ainda em angina instável, EM sem elevação ST (SCA-NST) e EM com elevação ST (SCA-ST).^5-7

Dependendo do tipo e gravidade, a abordagem terapêutica pode envolver as seguintes estratégias de tratamento:

• Apenas tratamentos farmacológicos,
• Revascularização por intervenção coronária percutânea (ICP),
• Implantação de stent,
• Cirurgia de revascularização do miocárdio (bypass).

Em todos os casos, diversos regimes de FAP são utilizados para prevenir a reoclusão.⁵

As estratégias de prevenção secundária em doentes com SCA focam-se, atualmente, na inibição de três vias-chave da ativação plaquetária:

• Geração de tromboxano A2 via cicloxigenase-1;
• Ativação do recetor P2Y₁₂ mediada pelo ADP;
• Ativação do recetor da protéase ativada (PAR-1) mediada pela trombina.⁴

Esta última estratégia não irá ser abordada, dada a atual inexistência na União Europeia deste tipo de fármacos.

Ácido acetilsalicílico (AAS)

O ácido acetilsalicílico (AAS) é um componente-chave do tratamento antiplaquetário para redução da mortalidade devida a EM ou AVC,⁸ sendo ainda recomendado como terapêutica inicial em prevenção secundária de eventos isquémicos.^1,4,9 Uma vez que o AAS não previne outras vias de ativação plaquetária,⁴ é geralmente recomendada a sua associação a outros FAP, como os inibidores do recetor P2Y₁₂ – terapêutica antiplaquetária dupla (TAD),^4,7 para um efeito antiagregante aditivo.⁴

O recetor P2Y₁₂ é um dos alvos mais importantes dos FAP,^2,5 sendo responsável por completar a agregação plaquetária desencadeada pelo ADP.⁵ O seu bloqueio reduz o efeito do ADP nas plaquetas – alterações de conformação, agregação plaquetária e interação com outros componentes celulares ou plasmáticos para promover a coagulação.⁸ O recetor P2Y₁₂ é o alvo molecular das tienopiridinas – ticlopidina, clopidogrel e prasugrel – com formação hepática de metabolitos ativos que se ligam covalentemente ao recetor e o inativam irreversivelmente.^2,5,6 É também o alvo do ticagrelor e do cangrelor, que são antagonistas diretos reversíveis.^2,5

Inibidores do recetor P2Y₁₂

Os principais inibidores P2Y₁₂ são os seguintes:

• Ticlopidina,
• Clopidogrel,
• Prasugrel,
• Ticagrelor,
• Cangrelor.

Ticlopidina

Foi a 1.ª tienopiridina.^1,4,9 Dois importantes ensaios clínicos demonstraram a sua eficácia na redução de eventos trombóticos na doença aterosclerótica. Contudo, apresentava um início de ação tardio e uma inibição da agregação de somente 60-70% após 8 dias.⁹ A ticlopidina foi associada a numerosos efeitos adversos sérios,^1,4,6 como neutropenia,^6,9 pelo que é pouco utilizada atualmente,^1,4,6 não sendo recomendada pelas normas terapêuticas.¹

Clopidogrel

Tienopiridina de 2.ª geração.^1,3,4,6 Está associado a um melhor perfil de segurança comparativamente à ticlopidina, apresentando um grau e consistência similares na inibição do recetor P2Y₁₂ e no risco de hemorragia.¹⁰ Mostrou-se eficaz na prevenção secundária de eventos cardiovasculares, constituindo uma alternativa ao AAS, particularmente em doentes com DAP, AVC e AIT.¹ A TAD com AAS e clopidogrel tem sido a base da prevenção secundária de eventos isquémicos em doentes com SCA.^1,4 Contudo, cerca de 25-30% dos doentes não obtêm uma inibição plaquetária adequada com o clopidogrel.^4,8 A ampla variabilidade na resposta farmacodinâmica ao clopidogrel está associada a diversos fatores,^3,8-10 incluindo polimorfismos genéticos,^3,4,6,8-10 mas também idade, diabetes mellitus, interações^3,4 e insuficiência renal.³ A dependência do citocromo P450 torna-o suscetível a interações.^3,8 A resposta ao clopidogrel pode ser diminuída pela administração concomitante de fármacos que inibam a sua ativação pelas enzimas CYP, como os inibidores da bomba de protões.^3,4 Além disso, tem um início de ação lento, o que pode ser uma desvantagem em casos urgentes.⁹

Com o objetivo de ultrapassar o lento início de ação e a heterogeneidade de resposta ao clopidogrel foram desenvolvidos inibidores P2Y₁₂ de 3.ª geração – prasugrel e ticagrelor. Em doentes com SCA, ensaios aleatorizados e controlados mostraram uma maior redução em eventos isquémicos recorrentes comparativamente ao clopidogrel;³ estiveram, contudo, associados a um maior risco de hemorragia não fatal,^3,4 e fatal, no caso do prasugrel.⁴

Prasugrel

É uma tienopiridina de 3.ª geração, igualmente um pró-fármaco e inibidor irreversível que requer conversão hepática pelo citocromo P450;^1,2,4,6,8,9 porém, esta não é afetada adversamente pelos polimorfismos que podem inibir a eficácia do clopidogrel,^2,8 devido a ter uma via metabólica ligeiramente diferente.^5,8 O prasugrel atinge um maior grau de inibição do recetor P2Y12, de forma mais rápida e consistente.^1,5,6,8-10 Ensaios clínicos provaram a sua eficácia em doentes com SCA submetidos a ICP, tendo mostrado eficácia maior ou semelhante comparativamente ao clopidogrel,¹ mas com maior risco de hemorragias graves, especialmente em doentes com AVC ou AIT prévios, com idade superior a 75 anos ou com peso inferior a 60 kg.^1,4 A sua superioridade face ao clopidogrel em doentes tratados por ICP devido a SCA-ST foi demonstrada no ensaio TRITON-TIMI 38.^5,6,10

Ao longo de 15 meses, o objetivo primário composto – morte cardiovascular, EM não fatal ou AVC – ocorreu em 9,3% dos doentes tratados com prasugrel vs. 11,2% dos doentes tratados com clopidogrel [taxa de risco 0,82; intervalo de confiança (IC) 95% 0,73–0,93; P = 0,002],¹⁰ redução de 19%,⁴ o que se deveu principalmente a uma redução significativa do risco de EM [de 9,2% para 7,1%; redução relativa do risco (RRR) 23,9%, IC 95% 12,7–33,7; P < 0.001)], não existindo diferença nas taxas de AVC não fatal ou de morte cardiovascular.¹⁰ As taxas de trombose do stent foram também inferiores no grupo do prasugrel + AAS comparativamente ao grupo clopidogrel + AAS (1,1% vs. 2,4%; p>0,001).⁴ Ocorreu, contudo, um aumento de 32% no risco de hemorragia major, incluindo fatal.⁵ 

Porém, considerando tanto os eventos isquémicos como os hemorrágicos, o benefício clínico resultante favoreceu o prasugrel (taxa de RR 0,87; IC 95% 0,79-0,95; p=0,004).⁴ Este ensaio mostrou que, em doentes com SCA submetidos a ICP, o prasugrel era mais eficaz do que o clopidogrel na redução de eventos isquémicos adicionais, apesar do maior risco hemorrágico.^4,6 Análise posterior do subgrupo de doentes com SCA-ST submetidos a ICP mostrou maior eficácia do que o clopidogrel na prevenção de eventos cardiovasculares adicionais sem risco aumentado de hemorragia minor ou major. ⁶ O prasugrel não deve ser administrado previamente a angiografia coronária^7,11 e está contraindicado em doentes com AVC ou AIT prévios.^7,11-13 A dose diária deve ser reduzida para 5 mg em doentes com idade ≥ 75 anos ou com peso < 60 kg.^7,11

Ticagrelor

Pertence a uma nova classe química – ciclopentiltriazolopirimidina,^4,6,9,10 e é um inibidor oral direto e reversível do recetor P2Y₁₂. ^1,4-6,9,10 Não requer conversão metabólica,^1,2,6,9 o que lhe confere um início de ação mais rápido,^2,4,6,9 mas também mais rápida atenuação do efeito,^4,6 pelo que necessita de dosificação mais frequente para atingir o estado estacionário na inibição do ADP. Alcança níveis mais elevados de inibição plaquetária comparativamente ao clopidogrel.⁶

O ticagrelor foi comparado ao clopidogrel em doentes com SCA no ensaio PLATO,^4-6,10 mostrando estar associado a desfechos mais favoráveis num resultado primário composto que agrega mortes por causas vasculares, EM ou AVC – 9,8% vs. 11,7% (taxa de risco 0,84, IC 95% 0,77–0,92; P < 0,001),^4,5,10 – redução de 16%⁴ – sem diferenças significativas nas taxas de AVC. A mortalidade total foi reduzida de 5,9% para 4,5% (P < 0.001).^4,10 Globalmente, não existiram diferenças significativas nas taxas de hemorragia major entre o clopidogrel e o ticagrelor (11,2% vs. 11,6%, respetivamente; P = 0,43), nem nas taxas de hemorragia fatal (0,3% em ambos os grupos).¹⁰

Uma recente revisão sistemática com meta-análise mostrou que, comparativamente ao clopidogrel, o ticagrelor reduziu significativamente a taxa de um resultado composto – EM, morte cardiovascular e AVC, e a taxa de EM. Comparativamente ao prasugrel, reduziu significativamente a reatividade plaquetária na dose de manutenção.¹ Porém, uma meta-análise não mostrou diferenças significativas entre o ticagrelor e o prasugrel nas taxas de morte cardiovascular, EM ou AVC, ou hemorragia major. ⁴

Com base nos ensaios efetuados, o ticagrelor está aprovado em associação ao AAS em doentes com SCA; está recomendado pelas normas, tal como o prasugrel, como o inibidor P2Y₁₂ de escolha em doentes com SCA.¹ O ticagrelor está associado a risco aumentado de dispneia^4,5 e pausa sinusal.^5,7 Recomenda-se precaução em doentes com asma e doença pulmonar obstrutiva crónica.⁷ Deve ser evitado em doentes com bradicardia sintomática, incluindo os que apresentem bloqueio auriculoventricular de 2.º ou 3.º graus. Deve ainda ser evitada a sua administração concomitante com inibidores potentes do CYP3A4, por aumento da exposição ao ticagrelor e consequente aumento do risco de hemorragia.^11,14

Cangrelor

É um inibidor do recetor P2Y12 intravenoso, reversível, não-tienopiridínico.^2,5,6,8,9 Induz uma inibição plaquetária superior a 90%.^6,8 Tem um rápido início de ação^2,5,6,9 e rápida recuperação da função plaquetária após cessação,^2,5,6,8,9 pois é inativado pelas enzimas plasmáticas.^8,9 As suas propriedades tornam-no um fármaco adequado para situações agudas,^5,9 doentes perioperatórios^5,8 ou que não consigam tomar medicamentos por via oral.^5,9 Numa série de ensaios aleatorizados e controlados não foram observadas diferenças significativas na mortalidade ou EM recorrente em doentes tratados antes ou durante ICP com clopidogrel ou cangrelor. Um outro ensaio duplamente cego, envolvendo 11.145 doentes, mostrou que o cangrelor reduziu significativamente a taxa de eventos isquémicos durante a ICP, sem aumento de hemorragias graves, comparativamente ao clopidogrel.⁶ Dada a sua indisponibilidade em Portugal, não será aprofundado.

Como referido, o AAS permanece o pilar da terapêutica antiplaquetária na prevenção secundária da DC.^1,9 Enquanto que o clopidogrel constitui uma alternativa ao AAS na prevenção secundária de eventos isquémicos em todas as manifestações de aterosclerose, os novos inibidores do recetor P2Y₁₂ apenas estão aprovados, até à data, na SCA, em associação ao AAS (TAD).1 (Tabela 1)

Síndrome coronária aguda prevenção secundária

As normas de orientação terapêutica atuais indicam que, após uma SCA, com ou sem elevação do segmento ST, (SCA-ST ou SCA-NST) está indicada prevenção secundária com TAD,^6,7,15 independentemente da estratégia de revascularização – abordagem médica (fármacos), fibrinólise, cirurgia de revascularização coronária, ou ICP e implantação de stent.^7,15 Todos os doentes devem receber inicialmente uma dose de carga de AAS^6,7,11,14 (150-300 mg),⁷ ao que se segue a administração de 75- 100 mg/dia, continuada indefinidamente, em associação a um inibidor P2Y₁₂. ^7,11,12,14 Doentes com historial de SCA permanecem por longo prazo em risco acrescido de eventos isquémicos,⁴ existindo evidência de maior risco no primeiro ano após o evento.^4,16 A adição de um inibidor P2Y₁₂ ao AAS está associada a um risco significativamente mais baixo de EM.¹⁶ Em doentes com SCA, a duração padrão da TAD é de 12 meses, independentemente da estratégia de revascularização. Em doentes com elevado risco hemorrágico deve ser considerada uma duração de tratamento de 6 meses, enquanto uma duração superior a 12 meses pode ser considerada em doentes que tenham tolerado a TAD sem qualquer complicação hemorrágica.^10,12

ICP com implantação de stent

A formação de trombos é uma das complicações mais sérias da implantação de um stent coronário, estando fortemente associada a mortalidade e EM.^7,16 A TAD reduz o risco de trombose do stent e a recorrência de eventos isquémicos.⁷ Nos doentes com SCA-ST ou SCA-NST tratados com ICP com implantação de stent está recomendada TAD com AAS (75-100 mg/dia) em associação a ticagrelor (90 mg/2 x dia) ou prasugrel (10 mg/1 x dia) preferencialmente ao clopidogrel (75 mg/1 x dia).^{4,6,7,10-14,17} Apesar de o prasugrel e o ticagrelor aumentarem significativamente o risco hemorrágico, a relação risco-benefício foi favorável,^10,16 e a evidência suporta a sua superioridade relativamente ao clopidogrel, nestes doentes.^10-12,14,17 Os doentes tratados com ICP são um subgrupo com risco trombótico mais elevado,¹⁵ tendo- -se constatado a ocorrência de tromboses de stent tardias e muito tardias em stents libertadores de fármacos de primeira geração.¹⁰ As normas de tratamento admitem a extensão da TAD após 12 meses em doentes com baixo risco hemorrágico^10,12,13 com EM prévio,¹⁰ com boa evidência até 36 meses,¹³ e o encurtamento para 6 meses na presença de elevado risco hemorrágico.^10,12 A evidência disponível aponta para que seja razoável favorecer o uso do ticagrelor (60 mg 2 x dia) como o fármaco de primeira escolha para prolongamento da TAD além dos 12 meses em doentes pós-EM estáveis com baixo risco hemorrágico, reservando o uso do clopidogrel (ou do prasugrel, o menos investigado neste contexto) como alternativa.¹⁰

As decisões sobre a duração da TAD devem ser individualizadas, integrando o julgamento clínico, a avaliação da relação benefício/risco e as preferências do doente.¹² Uma meta-análise recente que incluiu 24 ensaios abrangendo 79 073 doentes concluiu que, em doentes submetidos a ICP com stents libertadores de fármacos, a administração de TAD prolongada além de 12 meses foi superior na diminuição do risco de EM, à custa de um maior risco de eventos hemorrágicos, podendo ser necessária em doentes selecionados, com SCA ou em maior risco de recorrência de eventos isquémicos cardiovasculares major, e baixo risco hemorrágico. Contudo, concluiu também que a administração de TAD durante 1-3 meses seguida por monoterapia com um inibidor P2Y₁₂ ao invés de AAS, uma estratégia recentemente investigada, foi não-inferior no risco de EM, eventos adversos cardiovasculares major e mortalidade, e superior no risco de hemorragia major e eventos clínicos adversos comparativamente à administração de TAD durante 12 meses.¹⁸

Fibrinólise

Doentes com SCA-ST tratados com esta abordagem devem receber AAS (75-100 mg/dia) + clopidogrel (75 mg/1 x dia), uma vez que a evidência para utilização de inibidores P2Y₁₂ mais potentes é limitada.^4,12-14,17

Cirurgia de revascularização do miocárdio

Em situações não emergentes recomenda-se a descontinuação da TAD previamente ao procedimento. O intervalo difere consoante o inibidor P2Y12: ticagrelor – 3 dias,^10,13 idealmente 5 dias;^11,13 clopidogrel – no mínimo 5 dias;^10,11 prasugrel – no mínimo 7 dias.^10,11,13 Após a cirurgia recomenda-se o reinício da TAD logo que seja considerado seguro. As normas recomendam, em doentes com baixo risco hemorrágico, TAD durante 12 meses^4,10,12 com prasugrel ou ticagrelor preferencialmente ao clopidogrel; em doentes com elevado risco isquémico e boa tolerância à TAD, esta pode ser prolongada até 36 meses. Em doentes com risco hemorrágico elevado, deve ser considerada a descontinuação após 6 meses.¹⁰

Abordagem médica

A evidência para o uso de TAD neste contexto restringe-se ao clopidogrel e ao ticagrelor, não existindo evidência que suporte o uso do prasugrel.^4,10,12 O clopidogrel e o ticagrelor mostraram um benefício consistente; um ensaio comparativo favoreceu este último, na dose de 90 mg 2x dia,^10,11,14 pelo que é recomendado o uso preferencial do ticagrelor.^4,7,10-12,14 Tal como nos doentes tratados por ICP, as normas recomendam a TAD por um período de 12 meses;^10,12,15,17 contudo, em doentes com EM prévio e risco isquémico elevado, sem complicações hemorrágicas, pode ser considerada a continuação da TAD,^10,12 com ticagrelor (60 mg 2 x dia), até 36 meses.¹⁰ Pelo contrário, pode ser razoável tratar com TAD por apenas 6 meses em doentes com elevado risco hemorrágico.⁴

Prevenção secundária em doença isquémica coronária estável (DICE)

ICP eletiva com colocação de stent. As normas recomendam o clopidogrel como inibidor P2Y₁₂ de eleição^{1,7,10,12,13,17} e uma distinta duração do tratamento consoante o tipo de stent implantado: stent metálico – pelo menos um mês;^7,10,12,17 stent libertador de fármacos – pelo menos 6 meses.^{7,10,12,17,18} Em doentes com risco hemorrágico elevado a TAD deve ser encurtada para a duração mínima de três meses,^{10,12,13,17,18} ou mesmo de 1 mês.¹⁰ Pelo contrário, na presença de elevado risco isquémico, algumas normas admitem o prolongamento da TAD,^{10,12,13,17,18} até 3010,¹⁷ ou 36 meses.¹³ A extensão da TAD além dos seis meses deve ser baseada no perfil de risco individual do doente. Os stents libertadores de fármacos de nova geração acarretam um menor risco de trombose, pelo que o risco de hemorragia associado ao prolongamento da TAD após um ano não parece justificar-se pelo pequeno benefício absoluto.¹⁰ Algumas normas de tratamento possuem ferramentas para estratificação do risco isquémico e hemorrágico, o que permite a ponderação e adaptação da estratégia de tratamento para cada doente concreto.^10,13,17

Apesar de não existirem ensaios aleatorizados e controlados acerca do uso de ticagrelor ou prasugrel em alternativa ao clopidogrel nesta população, estes fármacos podem ser considerados em doentes selecionados nos quais o uso de clopidogrel seja insatisfatório, ou exista maior risco potencial de eventos isquémicos do que hemorrágicos.¹⁰

Cirurgia de revascularização do miocárdio

Pode ser razoável administrar TAD com clopidogrel durante 12 meses para prevenir a oclusão do enxerto.^7,12 Contudo, dado o baixo risco trombótico, a generalização do uso carece de evidência.¹⁰

Abordagem médica

DICE sem ICP prévia e sem historial prévio de EM não tem indicação para TAD.10,12 O ensaio CHARISMA mostrou que, nestes doentes, a associação de clopidogrel e AAS não foi significativamente mais eficaz que o AAS sozinho na redução das taxas de EM, AVC ou morte por causas cardiovasculares.10

Prevenção secundária de AVC não cardioembólico

Um primeiro episódio cerebrovascular isquémico é frequentemente seguido por recorrências,^7,19 com um risco médio anual de 3-4%.⁷ Para reduzir este risco, os FAP são um componente-chave da terapêutica destes doentes.¹⁹ Entre os inibidores P2Y₁₂, o clopidogrel tem sido considerado tratamento de primeira escolha na prevenção secundária de AVC isquémico.²⁰ Na vasta maioria dos doentes com AVC ou AIT não cardioembólico não está indicada a TAD com AAS e clopidogrel na prevenção secundária de longa duração, dado não ter mostrado maior eficácia e estar associada a um risco substancialmente superior de complicações hemorrágicas.^19,20 Os dados provenientes de dois ensaios clínicos sugerem benefício, nos primeiros 90 dias após o evento, da administração de TAD com AAS + clopidogrel em AVC não cardioembólico e não incapacitante e em AIT,¹⁹ pelo que algumas normas recomendam TAD com AAS + clopidogrel durante 21-30 dias dias pós AVC minor ou AIT de alto risco, seguidos por monoterapia com AAS ou clopidogrel até 90 dias;^3,20 em AVC isquémico ou AIT associado a aterosclerose de artéria intracraniana, a TAD pode ser continuada até 90 dias.²⁰

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