Infeções fúngicas invasivas tratamento atual
As infeções fúngicas invasivas (IFI) representam, muito frequentemente, infeções complicadas em doentes complexos, constituindo-se como uma causa crescente de mortalidade em doentes com diabetes, cancro, em contexto de imunossupressão ou com sépsis.1 A alta mortalidade associada a estas IFI está parcialmente correlacionada com a dificuldade de efetuar um diagnóstico precoce devido às características clínicas inespecíficas e à baixa sensibilidade da microscopia, do exame histológico, da radiologia convencional e da cultura de amostras obtidas de doentes em risco.2 A melhoria da sobrevida pode ser obtida através do início precoce da terapia antifúngica. O período entre o início biológico de uma infeção fúngica e o aparecimento de sinais e sintomas clínicos representa uma janela de oportunidade que, se identificada, pode permitir uma intervenção terapêutica preventiva. Foi, inclusive, demonstrada relação entre o atraso no início do tratamento e o resultado clínico e a mortalidade intra-hospitalar.3,4
Neste artigo suportado pelo trabalho da Dra Ana Luísa Pereira, Dra Inês Resende e Dr Pedro M. Soares, farmacêuticos do Centro de Informação do Medicamento (CIM) da Ordem dos Farmacêuticos, são apresentadas as diversas opções farmacológicas atualmente mais utilizadas no combate às infeções fúngicas invasivas, incluindo os novos medicamentos.
Estratégias terapêuticas
Têm sido descritas diferentes estratégias terapêuticas com base no estádio diagnóstico, procurando escolher a melhor para cada situação clínica: profilaxia, preventiva, empírica e terapia direcionada. O tratamento profilático refere-se à administração preventiva de um agente antifúngico a pacientes em risco de IFI sem sinais e sintomas atribuíveis. O tratamento antifúngico de antecipação é definido como o tratamento administrado a doentes que apresentam diversos fatores de risco e caraterísticas clínicas para IFI, quando a documentação microbiológica, a identificação de espécies ou dados de suscetibilidade ainda não estão disponíveis. A terapia empírica é aplicada quando a decisão do tratamento é baseada em teste diagnóstico precoce. Finalmente, a terapia dirigida precisa de uma identificação cultural, histológica e/ou deteção molecular direta para ser definida.
No momento de estabelecer a terapêutica os seguintes fatores devem ser considerados:
- Epidemiologia da área hospitalar;
- Dados anteriores de suscetibilidade de espécies isoladas na área do hospital;
- Estudos de vigilância multicêntricos, de forma a prever padrões de suscetibilidade dos isolamentos;
- Risco potencial de surgimento de resistência ao fluconazol ou aparecimento de espécies de Candida resistentes ao fluconazol nos doentes que efetuam profilaxia com este fármaco;
- Presença de neutropenia;
- Condições subjacentes do doente que podem afetar o metabolismo do medicamento; 7) a toxicidade do agente antifúngico;
- Experiência anterior de tratamento antifúngico.5
Infeções fúngicas tratamento e medicamentos mais eficazes
Considerando as várias estratégias terapêuticas disponíveis, o arsenal terapêutico existente neste contexto é relativamente curto, existindo apenas quatro classes de fármacos disponíveis para tratamento destas infeções, conforme detalhado na tabela 1. Além das dificuldades inerentes a esta questão, é de referir o crescente problema da resistência aos antifúngicos, em alguns casos, como no dos azóis, inclusivamente potenciado pelo uso deste tipo de fármacos na agricultura intensiva, já associada à emergência de estirpes de Aspergillus fumigatus resistentes aos azóis.6
Efeitos adversos e interações medicamentosas
De extrema importância na tomada de decisão terapêutica é também o perfil de ação e segurança destes fármacos, que, no contexto de doentes complexos, condicionam muitas vezes as opções terapêuticas, quer por questões clínicas específicas de cada doente, quer por possíveis interações com outros tratamentos. Elencam-se assim, na tabela 2, as principais características dos fármacos que compõem o arsenal terapêutico disponível.
Novos antifúngicos e tratamentos
Sendo que a incidência das doenças fúngicas é significativamente mais baixa do que a de outras patologias do foro infecioso, o desenvolvimento de novos fármacos e, em particular, a descoberta de novos mecanismos de ação, ao longo dos últimos anos, tem sido relativamente curta. Na última década toda a inovação que surgiu foi de desenvolvimento de novas moléculas dentro dos grupos farmacológicos já existentes. Felizmente, esse paradigma parece ter-se vindo a alterar, verificando-se à data vários agentes em fase avançada de teste e com resultados promissores no alargamento do portefólio, não só de novas moléculas como de novos mecanismos de ação, no combate a estas doenças.
Orotomidas e ibrexafungerp
Refira-se, por exemplo, o caso das orotomidas, que atacam seletivamente a flavoenzima diidroorotato desidrogenase (DHODH) fúngica e com as quais cursam já ensaios clínicos de fase 2, ou o desenvolvimento de uma equinocandina de administração oral, o ibrexafungerp, inclusivamente já autorizado pela FDA.13
Ainda que se registe este sinal positivo, deverão sempre observar-se critérios rigorosos na seleção e uso destes agentes, por forma a salvaguardar a segurança e benefício para os nossos doentes, bem como para preservar e garantir a disponibilidade e eficácia deste grupo de fármacos no futuro.
Infeções fúngicas invasivas tratamento (parte 2)
Os dados epidemiológicos e a resistência aos antifúngicos dependem das características dos doentes e da localização geográfica, sendo conveniente, em todas as Infeções Fúngicas Invasivas (IFI), realizar a identificação das espécies de todos os isolados e testes de suscetibilidade antifúngica, de modo a identificar a epidemiologia local e a utilizar a terapia mais adequada em cada instituição.1
Candidémia e candidíase invasiva (CI)
A maioria das candidíases invasivas têm uma origem endógena, a partir de uma colonização prévia do aparelho digestivo por estes fungos. A infeção sistémica depende tanto dos fatores de virulência da Candida (capacidade de adesão às células, transformação morfológica levedura-micélio, produção de enzimas como proteases e fosfolipases), como das condições subjacentes do doente. A morfologia da Candida é tipicamente leveduriforme e a infeção sistémica é a forma mais comum da infeção, sendo cada vez mais uma importante infeção nosocomial, quer em adultos, quer em crianças em Unidades de Cuidados Intensivos, estando associada a uma substancial morbilidade e mortalidade.4 A presença de espécies de Candida no sangue descreve o termo candidémia e associa-se não só a um aumento da mortalidade entre a 25 e 30%, mas também a um maior tempo de internamento e maiores custos.5-7
Candidíase invasiva (CI) é definida pela disseminação hematogénica para várias vísceras (por exemplo, olhos, rins, válvulas cardíacas, cérebro). A CI engloba uma grande variedade de doenças invasivas e graves, que incluem a candidémia, a candidíase disseminada, a peritonite, a endocardite, a endoftalmite e a meningite, excluindo formas menos graves (como por exemplo a candidíase orofaríngea e a esofágica). A sua incidência no doente crítico tem aumentado de um modo significativo nas últimas décadas. As principais espécies identificadas de Candida spp. são: C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, C. lusitaniae, C. dubliniensis e C. gulliermondii. 5,6 No passado, a CI era associada principalmente à C. albicans, no entanto, nos últimos anos, tem-se verificado um aumento crescente da prevalência de estirpes não albicans.8-14 A taxa de mortalidade relaciona-se com a espécie de Candida spp.: C. albicans de 15 a 35%, C. tropicalis e C. glabrata de 40 a 70% e C. parapsilosis de 10 a 15 %.15
Consideram-se os seguintes fatores de risco para candidémia: idade avançada, diabetes mellitus, uso de cateteres venosos centrais, recurso a ventilação mecânica, uso de antibióticos de largo espectro, necessidade de nutrição parentérica, cirurgia abdominal major, presença de colonizações múltiplas, uso inadequado de azóis em regimes profiláticos, imunossupressão, doentes com índice APACHE II elevado (> 30%), neutropenia prolongada, insuficiência renal ou necessidade de hemodiálise, queimaduras muito extensas ou ainda pancreatite aguda.16-18
As manifestações clínicas da candidémia variam de febre baixa a um quadro de sepsis, semelhante à infeção bacteriana grave, o que dificulta o diagnóstico. Na suspeita de CI, no exame físico, deverão pesquisar-se lesões oculares características (coriorretinite, com ou sem vitrite), lesões na pele e, menos comummente, abscessos musculares. No caso de doentes com evidências focais (como lesões de pele ou envolvimento do parênquima) deve ser realizada biopsia para coloração, cultura e avaliação por histopatologia.19-21 As hemoculturas devem ser obtidas em todos os doentes com suspeita de candidémia, uma vez que o padrão para o seu diagnóstico é uma hemocultura positiva, no entanto, a obtenção do resultado é morosa. A pesquisa do β-D-Glucano (constituinte da parede celular fúngica da grande maioria dos fungos) e a deteção de ADN de Candida spp. por PCR (Polymerase Chain Reaction), são técnicas que foram desenvolvidas para diminuir o tempo de identificação.22-24
Em doentes com CI as hemoculturas podem ser negativas e o diagnóstico, nesses casos, é frequentemente baseado na suspeita clínica.19,25 O isolamento de Candida de uma cultura de sangue periférico único ou de uma cultura de cateter venoso central única, define candidémia. O isolamento de Candida em culturas de vigilância no doente assintomático implica sempre tratamento. No entanto, o isolamento de Candida nas secreções respiratórias nunca deve ser tratado, devendo ser interpretado como uma colonização. Já a deteção no soro ou plasma do β-D-Glucano pode levar à ponderação de tratamento, dependendo do contexto clínico. Foi, então, definida estratégia que auxilia na determinação do risco de CI no doente crítico, tendo-se desenvolvido scores (Índice de colonização de Pittet, Score de Candida, Score de Ostrosky Zeichner), que assistem na decisão de início de tratamento antifúngico.26,27 A escolha do antifúngico no tratamento da CI depende sobretudo de dois fatores: da espécie de Candida envolvida e do hospedeiro (foco de infeção, estabilidade hemodinâmica, disfunção orgânica e terapêutica concomitante).
O início de terapêutica antifúngica, recomendado e com elevado grau de evidência, deverá ser com uma equinocandina (caspofungina com dose de carga de 70 mg, seguida de 50 mg/dia; micafungina 100 mg/dia; anidulafungina com dose de carga de 200 mg, seguida de 100 mg/dia). A anfotericina B lipossómica ou o voriconazol são recomendações de segunda linha. A anfotericina B em formulação lipídica (3 a 5 mg/kg IV diariamente) é uma alternativa em caso de intolerância, disponibilidade limitada ou resistência a outro antifúngico. No entanto, no caso de doentes neutropénicos, a anfotericina B em formulação lipídica não é uma alternativa atrativa, devido ao seu potencial tóxico. O fluconazol intravenoso ou oral é recomendado em terceira linha (exceto para C. parapsilosis) ou em alternativa a uma equinocandina como terapêutica inicial, em doentes selecionados, tais como os que não estão em estado crítico ou sem probabilidade de terem uma espécie de Candida resistente a fluconazol. A dose recomendada é 800 mg (12 mg/kg/dia como dose de carga), seguida de 400 mg (6 mg/kg/dia).
A transição de uma equinocandina para fluconazol (geralmente num período entre 5 a 7 dias), é recomendada em doentes que estão clinicamente estáveis, que têm isolamentos sensíveis a fluconazol, com possibilidade de controlo de amostras, com manutenção de culturas negativas após repetição de análise sanguínea e após o início de terapêutica antifúngica.14,28 Na infeção por C. glabrata, a transição deverá ser para a dose mais alta de fluconazol (800 mg|12 mg/kg), por via oral, diariamente. Caso se verifique sensibilidade ao voriconazol, poderá também transitar-se para esse regime, com 200 a 300 mg (3 a 4 mg/kg) por via oral, duas vezes ao dia.
No caso de doentes neutropénicos a transição para fluconazol 400 mg (6 mg/kg/dia) oral ou voriconazol 200 a 300 mg (3 a 4 mg/kg) por via oral, duas vezes ao dia, pode ser usada em doentes com neutropenia persistente e clinicamente estáveis, desde que exista sensibilidade documentada a fluconazol e voriconazol. Nalgumas situações poderá ser necessário aumentar a cobertura a outras classes de fungos, pelo que se recomenda voriconazol 400 mg por via oral (ou 6 mg/ kg IV) duas vezes dia, em duas administrações (dose de carga), seguido de 200 a 300 mg por via oral (ou 3 a 4 mg/kg IV) duas vezes dia.14,29
Em todos os doentes com candidémia é fundamental a realização de fundoscopia na primeira semana de tratamento, a repetição periódica de hemoculturas para documentar a erradicação da Candida spp. da corrente sanguínea e a execução de um ecocardiograma. Quando se presume que a fonte é o CVC, este deve ser removido tão cedo quanto possível. Perante a ausência de complicações metastáticas, a terapêutica antifúngica deve ser suspensa 14 dias após a resolução dos sinais e sintomas atribuídos à infeção e negativação das hemoculturas. Esta recomendação baseia-se nos resultados dos diferentes estudos prospetivos aleatorizados, em que esta estratégia foi utilizada com sucesso, sem aumento significativo das complicações ou das recidivas.30-35
A duração do tratamento é independente do antifúngico utilizado, mas não em relação ao foco. Assim, por exemplo, nos casos de endocardite fúngica, a terapêutica deve ser mantida durante pelo menos 6 semanas após a substituição valvular. Já nas infeções do Sistema Nervoso Central, os antifúngicos devem ser mantidos até resolução dos sinais e sintomas, das alterações do Líquido Cefalorraquidiano e desaparecimento das alterações radiológicas.14
Aspergilose invasiva (AI)
A aspergilose invasiva é a infeção fúngica mais comum em doentes imunossuprimidos, sendo uma das principais causas de morbilidade e mortalidade nesta população.36,37 É causada pela inalação de esporos de Aspergillus spp., um fungo filamentoso de distribuição universal na natureza e, embora a exposição a Aspergillus spp. seja frequente, a doença invasiva é muito invulgar, devido à imunocompetência dos hospedeiros. O Aspergillus fumigatus é a espécie mais comum na origem da infeção, no entanto, outras espécies também poderão ser a causa da doença, mas de forma mais rara, como A. flavus, A. niger e A. terreus. 38
As condições subjacentes do doente podem comprometer a resposta imune, quer pulmonar quer sistémica, à inalação de esporos das espécies de Aspergillus. 38 Desta forma, os principais fatores de risco incluem neutropenia severa e prolongada (< 500 neutrófilos mm3 >10 dias) e o uso de terapêutica corticoide em dose elevada (0,3 mg/kg/dia corticoide ≥ 3 semanas nos 60 dias anteriores). Poderão ainda constituir fatores de risco a doença hematológica maligna, o transplante de células hematopoiéticas ou de órgão sólido (nomeadamente transplante pulmonar) e imunossupressão adquirida ou congénita.39,40
A AI surge mais frequentemente no trato respiratório após a inalação de esporos, no entanto, de forma menos comum, a doença pode ocorrer no trato gastrointestinal ou por inoculação direta na pele. Assim, a AI mais frequente é a doença pulmonar, na forma aguda, cavitária crónica ou necrotizante crónica. Histopatologicamente, a AI é caracterizada pela progressão da infeção nos tecidos, com invasão vascular e subsequente trombose, hemorragia e necrose, que está associada ao angiotropismo do Aspergillus spp. Na presença de doença angioinvasiva, o Aspergillus spp. poderá disseminar-se e ocorrer infeção extrapulmonar, podendo resultar em aspergilose do sistema nervoso central, osteomielite, endoftalmite, rinossinusite, aspergilose cutânea ou gastrointestinal. A infeção disseminada fulminante é associada a um mau prognóstico.38
Uma gestão eficaz da AI inclui estratégias para otimizar a prevenção, diagnóstico rápido, tratamento antifúngico precoce e, em alguns casos, imunomodulação e cirurgia.38 O diagnóstico precoce da AI é um desafio e deverá basear-se na integração de todos os dados da clínica, radiológicos e microbiológicos, avaliando ainda, os fatores de risco.31,41 As manifestações clínicas são inespecíficas, como tosse, febre, dor torácica ou dor pleurítica, dispneia e hemoptises. Na imagiologia, a radiografia de tórax é insensível na deteção dos primeiros estádios de doença pulmonar. A tomografia axial computadorizada (TAC) geralmente demonstra lesões focais e infiltrados pulmonares difusos nodulares (com ou sem cavitação), variável de acordo com a progressão da doença, mas que são comuns a outras infeções pulmonares.9,42
Devido à inespecificidade da clínica e da imagiologia, recorre-se à pesquisa de biomarcadores séricos ou no lavado broncoalveolar (pesquisa de galactomanano ou teste de PCR) e de Aspergillus spp. no exame cultural da expetoração, de forma a integrar todos os dados obtidos e formar um diagnóstico presumível.39
Estão disponíveis três classes de antifúngicos para o tratamento da aspergilose: polienos, azóis e equinocandinas. Como terapia antifúngica inicial é indicado em monoterapia o voriconazol, com dose de carga 6 mg/kg intravenoso a cada 12 h durante duas administrações, seguido de 4 mg/kg intravenoso a cada 12 h. Deve-se considerar a transição para administração oral, se tolerada, na dose de 200 a 300 mg (ou 3 a 4 mg/kg) a cada 12 h. Dado que o voriconazol apresenta um perfil farmacocinético muito variável, devido a polimorfismos farmacogenéticos e/ou interações farmacológicas, de forma a maximizar a eficácia e a minimizar efeitos adversos, deverá ser efetuada a monitorização sérica três a cinco dias após o início do tratamento, tendo como alvo o nível sérico mínimo de 1,5 a 5 mg/L.36,43
O tempo de tratamento recomendado será até resolução ou estabilização das manifestações clínicas e radiológicas, que se considera como mínimo de 6 a 12 semanas, dependendo do grau ou duração da imunossupressão, local da doença e resposta à terapêutica.36 Doentes imunossuprimidos poderão necessitar de tratamento mais prolongado.38 Em doentes com depuração de creatinina inferior a 50 mL/min está aconselhada a terapêutica oral, uma vez que estes doentes, sob terapêutica intravenosa com voriconazol, apresentam acumulação do excipiente ciclodextrina, que é potencialmente nefrotóxico em altas concentrações.3 O posaconazol e o isavuconazol são alternativas em doentes em que há contraindicação para o voriconazol ou quando ocorrem efeitos adversos marcados, como alucinações e efeitos visuais, efeitos neurológicos, hepatotoxicidade, alterações dermatológicas e efeitos cardiovasculares (aumento do intervalo QT). No caso do posaconazol, as doses a utilizar serão 300 mg a cada 12 h durante duas administrações e depois 300 mg/dia. No caso do isavuconazol, 200 mg a cada 8 horas durante 6 doses e depois 200 mg/dia.38 Ambos demonstraram ser tão eficazes como o voriconazol e melhor tolerados em ensaios aleatorizados, no entanto, a experiência clínica com estes fármacos ainda é limitada.44,45
Na suspeita de infeção fúngica invasiva, mas em que o diagnóstico de AI ainda não foi estabelecido, particularmente em doentes que efetuaram recentemente terapêutica com voriconazol ou outro azol, é recomendado o tratamento empírico, até estabelecimento do diagnóstico, com a formulação lipossómica de anfotericina B 3-5 mg/kg/ dia, de forma a conferir atividade antifúngica contra Aspergillus spp. resistentes aos azóis e outros fungos, como Mucorales. Estes fármacos, no entanto, apresentam risco de nefrotoxicidade e apenas estão disponíveis em formulação intravenosa.
No caso de doentes com AI refratária ou progressiva grave poderá considerar-se a terapêutica combinada de voriconazol e uma equinocandina, mas os dados disponíveis são limitados, devendo o risco-benefício ser avaliado caso a caso.37
É neste contexto, em que a anamnese e os meios complementares de diagnóstico e terapêutica não indicam, objetivamente, a melhor abordagem clínica a adotar, que o farmacêutico poderá assumir particular relevância, devendo, para o efeito, ser conhecedor da epidemiologia e do perfil de resistências da instituição/região, promover o conhecimento e investigação, e realizar a monitorização farmacocinética que melhor permita aferir a individualização da terapêutica selecionada, acompanhando e vigiando a evolução dos doentes.
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