Psicose e antipsicóticos de segunda geração ou atípicos

O cérebro é responsável por atribuir significado e dar contexto aos estímulos recebidos pelos órgãos dos sentidos. Quando esta função está comprometida, devido a uma condição física, como o abuso de drogas, ou a uma perturbação mental, como a esquizofrenia, a perturbação bipolar ou a depressão grave, pode haver perda de contacto com a realidade. A isso chama-se psicose. ^1,2 Os antipsicóticos (AP) são usados no tratamento e prevenção de sintomas psicóticos^1-3 e podem ser combinados com outros medicamentos no tratamento do delírio, demência, perturbação de hiperatividade e défice de atenção, perturbações do comportamento alimentar, perturbação obsessiva-compulsiva, entre outras. Os AP não curam as doenças de base, mas aliviam os sintomas e melhoram a qualidade de vida dos doentes.¹

Este artigo tem como fonte principal a publicação do CIM (Centro de Informação do Medicamento) da autoria da Dra Sara Silva Alexandre, farmacêutica e coordenadora dos Serviços Farmacêuticos do Centro Hospitalar Psiquiátrico de Lisboa.

Antipsicóticos mecanismo de ação e farmacologia

Não se conhece a fundo o mecanismo de ação dos antipsicóticos, mas sabe-se que todos se ligam de alguma forma aos recetores D2 da dopamina na via mesolímbica do córtex cerebral.^4,5 Os AP dividem-se em dois grupos:

1. Antipsicóticos de primeira geração, convencionais ou típicos (AT) foram os primeiros a ser usados. São sobretudo antagonistas do recetor D2 da dopamina no cérebro, com potência dependente da afinidade pelo recetor. Em menor grau, bloqueiam os recetores muscarínicos M1, histamínico H1 e adrenérgicos alfa1. São eficazes apenas nos sintomas positivos.^5,6 
2. Antipsicóticos de segunda geração ou atípicos (AAt) são um grupo heterogéneo, chamados assim pelas propriedades clínicas diferentes do primeiro grupo.³ Além da eficácia nos sintomas positivos (alucinação e delírio), também atuam nos negativos (embotamento afetivo, alogia, anedonia, falta de motivação, isolamento) e cognitivos,^7,8 em diferentes graus.^6,9 Também têm melhor perfil de efeitos adversos neurológicos.^4,5,9 

As diferenças devem-se sobretudo ao antagonismo nos recetores da serotonina 5-HT2A, além dos D2.⁸ Além disso, afinidades diversas por outros recetores específicos, justificam as diferenças entre AAt.^4,5

Psicose e antipsicóticos de segunda geração ou atípicos

Os AAt, como classe, revelam um padrão muito complexo de ligação aos recetores neuronais,⁹ não existindo dois com a mesma combinação de propriedades adicionais.⁵ Têm em comum a capacidade de bloquear os recetores D2 que é essencial para a atividade antipsicótica,⁴ mantendo alguma atividade na via dopaminérgica, o que parece aliviar o perfil de efeitos secundários.⁵

Esta diversidade não produz grandes diferenças clínicas em termos de eficácia, mas é responsável por diferentes efeitos adversos e possibilita a combinação dos mecanismos de ação, em esquemas terapêuticos, contra a psicose, com mais do que um AAt.¹² Estão comercializados em Portugal vários AAt, sobretudo em formas farmacêuticas orais. Embora poucas, existem também apresentações parentéricas de libertação imediata e de libertação prolongada.

Amissulprida

A Amissulprida tem biodisponibilidade aproximada a 50%. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa,¹⁰ a metabolização hepática é mínima e a excreção é sobretudo renal, pelo que é pouco suscetível a interações no citocromo P450.⁴ A idade e o género influenciam a concentração sérica, que é mais alta nos idosos e nas mulheres.⁴

Aripripazol

O Aripiprazol tem boa biodisponibilidade oral^4,10 e pode ser administrado com ou sem alimentos, mas uma refeição rica em gordura pode atrasar a absorção. O metabolismo é sobretudo hepático, no citocromo P450 (CYP3A4 e CYP2D6) com um metabolito ativo e tem grande ligação às proteínas plasmáticas.10 Existe uma apresentação injetável de curta ação indicada na agitação e uma apresentação injetável de longa ação, de cristais pouco solúveis que se dissociam e solubilizam lentamente,³ para administração intramuscular mensal.^3,4 

Cariprazina 

A Cariprazina é o AAt mais recente no mercado português. É absorvida rapidamente, sem influência dos alimentos,⁴ com elevada ligação às proteínas plasmáticas¹⁰ e metabolização sobretudo no CYP3A4 e CYP2D6, com metabolitos ativos.^4,10

Clozapina

A Clozapina foi o primeiro AAt e ainda é considerado clinicamente muito relevante, pois é o único eficaz no tratamento da esquizofrenia refratária. Também é de valor na prevenção da ideação suicida^4,11,13 e em alguns défices cognitivos associados à esquizofrenia.⁴ Induz poucos efeitos extrapiramidais e alterações da prolactina, no entanto, induz efeitos adversos metabólicos¹¹ e pode desencadear agranulocitose rara, mas potencialmente fatal, o que restringe muito a sua utilização.⁴ Devem ser realizadas contagens leucocitárias periódicas durante todo o tratamento.⁶ Tem uma absorção rápida e quase completa, alta ligação às proteínas plasmáticas e metabolismo hepático.¹⁰ Tem grande variabilidade interindividual na eliminação.⁴ 

Olanzapina

A Olanzapina é bem absorvida oralmente, mas 40% é inativada no efeito de primeira passagem hepática. Tem grande ligação às proteínas plasmáticas^4,10 e perfil farmacocinético linear.⁴ 

Paliperidona

A Paliperidona é o principal metabolito ativo da risperidona.^4,10 A biodisponibilidade oral absoluta da paliperidona é baixa¹⁰ e é minimamente metabolizada no fígado,⁴ sendo eliminada sobretudo no rim,¹⁰ o que lhe confere uma baixa probabilidade de interações ao nível do citocromo P450 e segurança na insuficiência hepática. As apresentações orais são de libertação prolongada, permitindo menos administrações diárias e cinética mais estável. Existem formulações injetáveis de longa ação, sob a forma de nanocristais pouco solúveis que sofrem hidrólise e libertam o princípio ativo lentamente,³ para administração intramuscular mensal ou trimestral.^3,14 

Quetiapina

A Quetiapina é bem e rapidamente absorvida após a administração de uma dose oral, a biodisponibilidade é alta¹⁰ e a cinética é linear.⁴ A eliminação é sobretudo hepática¹⁰ produzindo alguns metabolitos ativos.^4,10 Está disponível na forma oral de libertação imediata e de libertação prolongada, que facilita a administração diária e aplana picos e vales de concentração ao longo do dia.⁴

Risperidona

A Risperidona tem boa absorção e biodisponibilidade.¹⁰ É extensivamente metabolizada no citocromo P450 – CYP2D6 e CYP3A4 – em 9-hidroxi-risperidona, ou seja, paliperidona, metabolito ativo equipotente.^4,10 Tem um início de ação rápido.⁴ Fatores genéticos influenciam a variabilidade interindividual dos parâmetros farmacocinéticos com repercussão clínica, designadamente ao nível do CYP2D6.⁴ Existem formulações injetáveis de longa ação, em que o princípio ativo encapsulado em microesferas é libertado por difusão e erosão,³ para administração intramuscular quinzenal. É termolábil pelo que o armazenamento exige frio.^3,14

Ziprasidona

A Ziprasidona tem uma biodisponibilidade oral de aproximadamente 60%, mas administrada com alimentos esta aumenta significativamente.^4,10,13 Tem grande ligação às proteínas plasmáticas e é extensivamente metabolizada no fígado, com menos de 5% do fármaco excretado inalterado na urina ou nas fezes.^4,10 

Zotepina

A Zotepina parece ser absorvida rápida e quase completamente no trato gastrointestinal.¹⁰ Tem grande ligação às proteínas plasmáticas e sofre efeito de primeira passagem, envolvendo o CYP1A2 e CYP3A4.¹⁰

Efeitos secundários

Os AAt distinguem-se entre si não tanto pela eficácia, mas, sobretudo, pelo perfil de efeitos secundários, que são frequentes, significativos e dificultam a adesão à terapêutica e o controlo da doença.^3,6,11,15 Dado que são críticos para o sucesso do tratamento, os efeitos adversos devem ser monitorizados e atenuados sempre que possível. Este é um campo em que o farmacêutico clínico pode e deve intervir.

Retirada e troca de antipsicótico (switching)

A necessidade de alteração terapêutica em saúde mental é comum, seja por falta de eficácia ou de tolerabilidade.¹⁷ Mas o switching é um processo potencialmente problemático, em que se devem considerar os perfis farmacodinâmico e farmacocinético. O primeiro AP é retirado gradualmente ao longo de semanas ou até meses, enquanto a dose do segundo é aumentada aos poucos, de acordo com a resposta clínica.^13,17 É de evitar a suspensão abrupta, que pode por si só, gerar sintomas psicóticos¹⁷ que podem ser confundidos com uma recaída ou má resposta ao AP que se quer introduzir. Também pode induzir sintomas de abstinência¹³ (anticolinérgicos, agitação, ativação, insónia).¹⁷

Injetáveis de longa ação (ILA)

Os ILA são formulações que permitem administrações menos frequentes, importantes na prevenção da recaída^3,19 para facilitar a adesão à terapêutica e melhorar a qualidade de vida.3 São administrados por injeção intramuscular profunda.^3,14 

VANTAGENS: Intervalos de administração longos que facilitam a adesão; menor probabilidade de recaída e, a acontecer, descartar a falta de adesão como motivo; menor risco de sobredosagem intencional ou acidental; menor variabilidade na biodisponibilidade e farmacocinética mais estável;^3,14 mais fácil monitorização da adesão.³ 

DESVANTAGENS: Titulação lenta de dose – mais tempo para atingir o steady-state; ^3,14 tolerabilidade ao princípio ativo confirmada antes, por via oral, uma vez que o tempo de semivida destes medicamentos é longo e qualquer efeito adverso se mantém durante muito tempo, mesmo após suspensão;³ alguns ILA requerem administração conjunta do princípio ativo por via oral, durante as primeiras semanas, para garantir os níveis plasmáticos;³ menor flexibilidade no ajuste de dose; dor, irritação ou lesão no local de injeção; requer intervenção de um profissional de saúde.¹⁴

Gravidez aleitamento

Os dados disponíveis de teratogenicidade dos AP são insuficientes, mas sabe-se que atravessam a placenta e que podem estar associados a complicações na mãe e no bebé.^6,20 Mas a descontinuação de um AP previamente prescrito será de evitar, por risco de recaída. Por outro lado, a gravidez provoca alterações psicológicas e fisiológicas na puérpera, como expansão do volume vascular, aumento do rendimento cardíaco e diminuição da concentração de albumina, que só por si podem alterar o equilíbrio do tratamento e desestabilizar o controlo da doença.²⁰ Por estes motivos, o risco de utilização ou suspensão do AP deve ser cuidadosamente avaliado. Em geral, recomenda-se evitar tratamentos combinados e usar doses mínimas e, se a doente já estiver bem controlada, não modificar o tratamento para evitar recaída.²⁰ No caso de uso materno de AP no terceiro trimestre, os recém-nascidos podem apresentar agitação, hipotonia, tremor, problemas respiratórios e de alimentação.⁶ Os AP são excretados no leite materno. Por exemplo, a clozapina atinge concentrações altas no leite materno e pode causar agranulocitose e sonolência.²⁰ Não existem estudos significativos nesta área, por motivos éticos, mas alguns relatos de caso parecem indicar alguma segurança com olanzapina, risperidona e quetiapina.²⁰

Interações farmacológicas

A utilização de AP, concomitantemente com outros medicamentos, é muito habitual, pelo que a possibilidade de ocorrerem interações medicamentosas com a formulação farmacêutica, por mecanismos farmacocinéticos ou farmacodinâmicos é bastante provável.²¹ As interações farmacodinâmicas surgem quando outros medicamentos atuam nos mesmos recetores, podendo originar efeitos aditivos ou competitivos, sem alteração na concentração plasmática medida do medicamento.²¹ Por exemplo, a associação de metoclopramida (antagonista da dopamina) pode desencadear efeitos extrapiramidais.⁶ 

No entanto, a maioria das interações medicamentosas clinicamente significativas com AAt são farmacocinéticas e ocorrem por via do sistema do citocromo P450 (CYP),²¹ designadamente, no CYP1A2, no CYP3A4 e no CYP2D6, que são os mais significativos na sua metabolização, como se descreveu atrás. Por exemplo, os hidrocarbonetos contidos no fumo do tabaco são indutores poderosos do CYP1A2, obtendo-se níveis séricos mais baixos de olanzapina e clozapina, face a não fumadores.^21,22 É importante modificar as doses desses medicamentos se um doente parar de fumar ou começar a fumar enquanto estiver a ser tratado.

Alguns ISRS, antiepiléticos usados como estabilizadores do humor (carbamazepina, valproato) e outros antiepiléticos como o fenobarbital e a fenitoína, podem diminuir as concentrações plasmáticas de AAt.²¹ Alguns anti-infeciosos, como os inibidores da protease e as fluoroquinolonas, também interagem com os AAt por esta via.²¹ A risperidona é metabolizada em paliperidona (metabolito ativo) pelo CYP2D6.^4,10 Pelo contrário, a paliperidona não tem metabolismo hepático significativo, pelo que é menos propensa a este tipo de interações.¹⁰ Recomenda-se que a ziprasidona seja ingerida com alimentos para promover a absorção do medicamento, caso contrário, a sua biodisponibilidade pode ser reduzida.^4,10,13,21 A possibilidade de interação com medicamentos sedativos, anticolinérgicos, hipotensores ou que prolonguem o intervalo QT deve ser tida em conta, dado poderem amplificar os efeitos secundários associados aos AP.⁶ Pelo mesmo motivo, é de evitar o uso concomitante de clozapina e medicamentos mielossupressores ou que tenham risco de provocar agranulocitose.⁶

Farmacogenómica é o futuro?

A farmacogenómica psiquiátrica é o estudo das variações genéticas individuais que influenciam a resposta ao tratamento com psicofármacos, em termos de eficácia, segurança e farmacocinética.^15,23 Os genes mais testados em farmacogenómica são os das enzimas metabólicas do citocromo P450 e o seu estudo melhora o entendimento da farmacocinética dos fármacos.^23,24 Esta abordagem permite identificar, nos doentes, características de metabolização normal, rápida ou lenta, antes de um medicamento específico ser prescrito, permitindo que o médico seja mais seletivo, com uma maior probabilidade de sucesso, com base no perfil genético.²³ Mais recentemente, genes da função neuronal, dos transportadores e canais iónicos são estudados para auxiliar no entendimento das propriedades farmacodinâmicas da resposta clínica individual.²³ 

A interpretação dos testes farmacogenómicos psiquiátricos é uma ferramenta clínica emergente que pode orientar os prescritores na escolha dos medicamentos que causam menos efeitos adversos e melhoram a hipótese de resposta terapêutica.^23,24 Esta prática pode diminuir os custos financeiros e pessoais devido a eventos adversos e economizar tempo no processo da seleção do medicamento mais apropriado e dosagem por doente, com menos tentativas-erro.²³ 

É uma área em crescimento, já considerada no desenho de ensaios clínicos, no desenvolvimento de novos medicamentos e no estudo de alocação de investigação e na seleção de participantes.^23,24

Referências bibliográficas

1. Sociedade Portuguesa de Psiquiatria e Saúde Mental – Guia Essencial para Jornalistas. [acedido em 13-09-2020] Disponível em: https://www.sppsm.org/informemente/guia-essencial-para-jornalistas/ 

2. MedTerms Medical Dictionary. [acedido em 13-09-2020] Disponível em: https://www.medicinenet.com/medterms-medical-dictionary/article.htm 

3. Sacchetti E, Grunze H, Leucht S, Vita A. Long-acting injection antipsychotic medications in the management of schizophrenia. Evidence-based Psychiatric Care 2015; 1; 27-36. 

4. Mauri MC, Paletta S, Maffini M, et al. Clinical pharmacology of atypical antipsychotics: an update. EXCLI J. 2014; 13: 1163-1191. 

5. Stahl S. M. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application, 4th ed. Cambridge. Cambridge University Press, 2013. 

6. Joint Formulary Committee. BNF 69: March 2015-September 2015. London: Pharmaceutical Press. 

7. Earley W, Guo H, Daniel D, et al. Efficacy of cariprazine on negative symptoms in patients with acute schizophrenia: A post hoc analysis of pooled data. Schizophr Res. 2019; 204: 282-288. doi:10.1016/j.schres.2018.08.020 

8. Kusumi I, Boku S, Takahashi Y. Psychopharmacology of atypical antipsychotic drugs: From the receptor binding profile to neuroprotection and neurogenesis. Psychiatry Clin Neurosci. 2015; 69: 243–258. 

9. Pilla Reddy V. et al. Pharmacokinetic–pharmacodynamic modelling of antipsychotic drugs in patients with schizophrenia: Part II: The use of subscales of the PANSS score. Schizophr Res. 2013; 146: 153-161. 

10. Wishart DS, Feunang YD, Guo AC, et al. DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018. Nucleic Acids Res. 2017 [acedido em 13-09-2020] Nov 8. doi: 10.1093/nar/gkx1037. Disponível em: https:// www.drugbank.ca/ 

11. Alberich S, Fernández-Sevillano J, González-Ortega I, et al. A systematic review of sex-based differences in effectiveness and adverse effects of clozapine. Psychiatry Res. 2019; 280: 112506. doi:10.1016/j. psychres.2019.112506 

12. Jeon SW, Kim YK. Unresolved Issues for Utilization of Atypical Antipsychotics in Schizophrenia: Antipsychotic Polypharmacy and Metabolic Syndrome. Int J Mol Sci. 2017; 18(10): 2174. Published 2017 Oct 18. doi:10.3390/ ijms18102174. 

13. Bernardo M, Vieta E, Saiz Ruiz J, et al. Recommendations for switching antipsychotics. A position statement of the Spanish Society of Psychiatry and the Spanish Society of Biological Psychiatry. Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2011; 4(3): 150-168. 

14. Brissos S, Veguilla MR, Taylor D, Balanzá-Martinez V. The role of long-acting injectable antipsychotics in schizophrenia: a critical appraisal. Ther Adv Psychopharmacol. 2014; 4(5): 198-219. doi:10.1177/2045125314540297. 

15. Young SL, Taylor M, Lawrie SM. “First do no harm.” A systematic review of the prevalence and management of antipsychotic adverse effects. J Psychopharmacol. 2015; 29(4): 353-362. doi:10.1177/0269881114562090. 

16. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis [published correction appears in Lancet. 2019 Sep 14; 394(10202): 918]. Lancet. 2019; 394(10202): 939-951. doi:10.1016/S0140-6736(19)31135-3. 

17. Keks N, Schwartz D, Hope J. Stopping and switching antipsychotic drugs. Aust Prescr. 2019; 42(5): 152-157. doi:10.18773/austprescr.2019.052 

18. Pillinger T, McCutcheon RA, Vano L, et al. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2020; 7(1): 64-77. doi:10.1016/S2215-0366(19)30416-X. 

19. Park SC, Choi MY, Choi J, et al. Comparative Efficacy and Safety of Long-acting Injectable and Oral Second-generation Antipsychotics for the Treatment of Schizophrenia: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2018; 16(4): 361-375. doi:10.9758/cpn.2018.16.4.361. 

20. Odhejo Y, Jafri A, Mekala H, et al. Safety and Efficacy of Antipsychotics in Pregnancy and Lactation. J Alcohol Drug Depend. 2017; 5: 3 10.4172/2329-6488.1000267 

21. Kennedy WK, Jann MW, Kutscher EC. Clinically significant drug interactions with atypical antipsychotics. CNS Drugs. 2013; 27(12): 1021-1048. doi:10.1007/s40263-013-0114-6. 

22. Simón A. Interacções entre Tabaco e Medicamentos. Ficha Técnica do CIM. ROF. 2015; (114 Jan/Mar). Disponível em: https://www.ordemfarmaceuticos.pt/fotos/publicacoes/ft114_interaccoes_entre_tabaco_e_me dicamentos_17382145725b042c29c2d27.pdf 

23. Butler MG. Pharmacogenetics and Psychiatric Care: A Review and Commentary. J Ment Health Clin Psychol. 2018; 2(2): 17-24. 

24. Pedro A, Simões S. Importância da Farmacogenómica. Boletim do CIM. ROF. 2012; (103 Mai/Ago) Disponível em: https://www.ordemfarmaceuticos.pt/pt/publicacoes/boletim-do-cim/boletim-do-cim-mai-ago-2012/