Depressão vortioxetina e novos antidepressivos

A depressão é uma condição clínica caraterizada por um sentimento de tristeza e pela perda de interesse por atividades que antes eram tidas como agradáveis. Para ser considerada uma perturbação e não uma reação normal, estes sintomas devem persistir durante, pelo menos, duas semanas e ser, geralmente, acompanhados por alterações no apetite e nos padrões de sono, fadiga, dificuldades de concentração, agitação ou lentificação psicomotora, perda de interesse pelas atividades diárias, pensamentos suicidas ou sentimentos de inutilidade, impotência e desespero.¹ A depressão afeta ao longo da vida cerca de 20% da população portuguesa e é considerada a principal causa de incapacidade e a segunda causa de perda de anos de vida saudáveis.² Cerca de metade das pessoas que têm um episódio de depressão recuperam e não voltam a tê-lo. No entanto, depois de três episódios, o risco de reincidência aproxima-se dos 100% se não existir tratamento de prevenção.^1,3 Este artigo pretende rever as recomendações para o tratamento da perturbação depressiva em todas as suas vertentes e é baseado principalmente no trabalho elaborado pela Dra Ana Cabral e Dra Marta Lavrador, do Centro de Informação do Medicamento (CIM) da Ordem dos Farmacêuticos (OF).

O Centro de Informação do Medicamento (CIM) da Ordem dos Farmacêuticos (OF), sedeado em Lisboa, foi criado em 1984 como um serviço destinado a proporcionar aos farmacêuticos informação independente, avaliada e atualizada sobre medicamentos, contribuindo para a sua atualização e formação contínua. Com acesso a relevantes bases de dados científicas e sistemas de informação sobre medicamentos, o CIM recolhe, seleciona e avalia as diferentes fontes de informação, contando também com uma biblioteca de apoio sobre as mais variadas áreas terapêuticas e patologias. 

Terapêutica antidepressiva ou antidepressora

Existem atualmente várias teorias que tentam explicar os mecanismos fisiopatológicos das perturbações depressivas. A teoria das monoaminas baseia-se na ideia de que a depressão resulta de uma diminuição da atividade dos sistemas noradrenérgicos e/ou serotoninérgicos. Apesar de comummente aceite, esta teoria apresenta algumas limitações que outros estudos tentaram ultrapassar, como a teoria que aponta a falha dos mecanismos de regulação homeostáticos nos sistemas neurotransmissores ou a hipótese de a diminuição da atividade dopaminérgica no sistema mesolímbico contribuir para o aparecimento destas perturbações.⁴ 

A utilização de fármacos antidepressores, usualmente conhecidos com antidepressivos, tem aumentado significativamente durante a última década. Entre as possíveis razões para este facto estão não só o aumento do número de antidepressores disponíveis e a maior amplitude de indicações terapêuticas, mas também uma maior sensibilização para a doença e aceitação para o tratamento por parte dos doentes e da sociedade. Existem disponíveis no mercado várias classes de antidepressores, com diferentes propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, diferentes perfis de segurança e com uma grande amplitude de indicações terapêuticas. Em geral, os antidepressores têm eficácia semelhante, quando administrados em doses comparáveis.⁴ A escolha do antidepressor deverá ter como base a sua tolerabilidade, segurança, menor custo, bem como a história individual do doente e os antecedentes de resposta a tratamentos realizados anteriormente.⁵ Independentemente do antidepressor escolhido, o seu início de ação não é imediato. Em média, a redução de cerca de 50% da intensidade dos sintomas ocorre entre as 4 e as 8 semanas após a instituição da terapêutica, altura em que se deve proceder a uma reavaliação clínica do doente.⁶ Se não houver uma resposta adequada à terapêutica, poderá ser necessário alterar o antidepressor instituído ou associar um outro antidepressor com um mecanismo de ação diferente e complementar. Nos casos particulares de depressão psicótica, é recomendado associar-se ao tratamento com antidepressor um antipsicótico.^4-6 Na maioria dos doentes o tratamento antidepressivo deve prolongar-se por 9 a 12 meses após uma resposta terapêutica adequada.

Antidepressores tricíclicos  (ADTs)

Estes foram os primeiros antidepressores a surgir. Foram sintetizados a partir da cloropromazina, um antipsicótico que tem uma estrutura química com três anéis benzénicos, daí a designação de compostos tricíclicos. Os antidepressores tricíclicos são os seguintes:

• Imipramina (nome Tofranil)
• Amitriptilina (nome comercial Tryptizol)
• Clomipramina (nome comercial Anafranil)
• Maprotilina (nome comercial Ludiomil)
• Dosulepina (nome comercial Protiadene)
• Nortriptilina (nome comercial Norterol)

São fármacos muito eficazes, mas associados a múltiplos efeitos secundários e toxicidade quando ingeridos em sobredosagem. Todos os antidepressores tricíclicos bloqueiam a recaptação de noradrenalina (NA). Contudo, existem alguns mecanismos de ação paralelos como a inibição do transportador de serotonina e o antagonismo dos recetores serotoninérgicos 5HT2A e 5HT2C. Adicionalmente, os ADTs também podem apresentar propriedades antagonistas dos recetores de histamina H1, α-adrenérgicos, muscarínicos e podem bloquear os canais de sódio sensíveis à voltagem, estando estas ações associadas aos seguintes efeitos secundários:

• Antagonismo H1 – Aumento de peso, sonolência.  
• Antagonismo muscarínico – Boca seca, obstipação, visão turva, retenção urinária. 
• Bloqueio α1-adrenérgico – Hipotensão ortostática, tonturas.  
• Bloqueio canais de Na+ sensíveis à voltagem – Sobredosagem: convulsões, coma, arritmias, paragem cardíaca e morte. 

Por este motivo esta classe farmacológica não constitui a primeira linha de tratamento, sendo utilizada normalmente em doentes refratários.^4,7 Posteriormente, desenvolveram-se outras moléculas com as mesmas características farmacológicas, mas com diferentes estruturas químicas. Surgiram assim o grupo dos tetracíclicos e os grupos com estruturas afins. O conjunto destas moléculas representa atualmente um grupo heterogéneo com eficácia reconhecida, designados por antidepressores tricíclicos e afins. Destes fazem parte a trazodona e a mirtazapina.

Trazodona antagonista e inibidor da recaptação da serotonina

A trazodona (nomes comerciais Triticum e Trazone)atua inibindo a recaptação de serotonina, bem como por bloqueio dos recetores 5HT2A e 5HT2C. Além disso, é também capaz de bloquear os recetores α-adrenérgicos e H1. O seu efeito antidepressor é dose-dependente, sendo nas doses mais baixas (25 mg-100 mg) utilizado como hipnótico e nas doses mais altas (150 mg- -600 mg) utilizado como antidepressor.^4,7

Mirtazapina ação noradrenérgica e serotoninérgica específica

A mirtazapina (nome comercial Remeron) aumenta a transmissão serotoninérgica e noradrenérgica, bloqueando também os recetores α-adrenérgicos. Adicionalmente, tem atividade antagonista dos recetores histamínicos H1, que está associada às suas propriedades sedativas. Praticamente não possui atividade anticolinérgica e, em doses terapêuticas, tem efeitos limitados sobre o sistema cardiovascular (por exemplo, hipotensão ortostática). Quando comparada com outros antidepressores serotoninérgicos apresenta menos efeitos secundários gastrointestinais. No entanto, pode induzir um aumento de apetite e de peso, o que a torna uma opção terapêutica interessante, por exemplo nos idosos mais frágeis, mas que pode ser uma limitação importante a ser considerada.^4,7

Moclobemida inibidor da monoaminoxidase (IMAO)

A partir da década de 60 do século XX foram desenvolvidos fármacos que inibem o metabolismo das catecolaminas. Estes fármacos atuam por inibição enzimática da monoaminoxidase (MAO), a enzima responsável pelo metabolismo da serotonina, noradrenalina, dopamina (DA) e tiramina na fenda sináptica. Existe uma importante interação fármaco-alimento associada a esta classe. A tiramina é uma monoamina derivada da tirosina, presente em várias bebidas e alimentos fermentados, como queijo e vinho. O facto de não haver uma inibição seletiva da MAO no sistema nervoso central, faz com que esta enzima também seja inibida no intestino e fígado. Assim, ocorre uma diminuição da degradação da tiramina absorvida destes alimentos, o que pode resultar num aumento da concentração de NA e consequentemente num aumento de risco de crise hipertensiva.

Uma vez que desta classe farmacológica a moclobemida (nome comercial Aurorix) é o único inibidor que é reversível, é aquele que menor interação apresenta com os alimentos. A moclobemida, em regra, não é bem tolerada, apresentando um perfil de interações fármaco-fármaco significativo e efeitos secundários frequentes, como sedação, confusão mental, perda de coordenação motora, xerostomia, retenção urinária, obstipação e aumento de peso. Por este motivo o uso deste fármaco está reservado a casos de depressão resistente ao tratamento.^4,7

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs)

A tentativa de criar moléculas que mantivessem as propriedades antidepressoras e determinassem menos ou diferentes reações adversas em relação aos tricíclicos e afins levou ao desenvolvimento dos ISRSs. Responsáveis por uma inibição seletiva e potente da recaptação de serotonina (5HT), estes fármacos apresentam uma eficácia semelhante aos antidepressores tricíclicos, mas com melhor tolerabilidade e menor toxicidade em caso de sobredosagem, sendo por isso os mais usados numa primeira linha de tratamento das perturbações depressivas.⁴ Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina são os seguintes:

• Fluoxetina (nome comercial Digassim)
• Sertralina (nome comercial Zoloft)
• Paroxetina (nome comercial Seroxat)
• Citalopram 
• Escitalopram (nome comercial Cipralex)
• Fluvoxamina (nome comercial Dumyrox)

Os efeitos adversos mais comuns são no trato gastrointestinal, geralmente dose-dependentes. Cerca de 20% dos doentes tem queixas de náuseas, que frequentemente resolvem com a continuação do tratamento. Alguns doentes podem apresentar queixas de disfunção sexual, que é reversível com a descontinuação da terapêutica. A suspensão abrupta do tratamento com os ISRSs pode induzir síndrome de privação, pelo que a descontinuação do tratamento deve ser feita gradualmente. Outra importante característica desta classe farmacológica é o facto de inibirem o CYP450, sendo por isso necessário, aquando da instituição desta terapêutica, avaliar o risco de interação farmacocinética.^4,7

Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs)

Outra classe de antidepressores de aparecimento posterior é a dos IRSNs. Esta classe terapêutica apresenta uma ação dupla, inibindo os transportadores da serotonina e da noradrenalina. 

• Venlafaxina (nome comercial Efexor)
• Milnaciprano (nome comercial Ixel)
• Duloxetina (nome comercial Cymbalta)

São ainda capazes de uma ligeira inibição da recaptação da DA. Como não têm afinidade para os recetores α-adrenérgicos, H1 ou M1, apresentam um perfil de reações adversas mais favorável em relação aos ISRSs e aos ADTs. No entanto, destaca-se o risco de aumento da tensão arterial, dose-dependente, bem como o risco de arritmia, em situações de sobredosagem, o que faz com que esta classe deva ser utilizada com precaução em doentes com patologia cardíaca significativa. Tal como nos ISRSs, alguns doentes podem apresentar disfunção sexual, reversível com a descontinuação da terapêutica. De realçar ainda o menor efeito nas enzimas de metabolização hepática, em comparação com os ISRSs.^4,7

Reboxetina inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina (ISRNAs) 

A reboxetina (nome comercial Prolift) é um fármaco inibidor potente e altamente seletivo da recaptação da noradrenalina. Tem apenas um efeito fraco na recaptação de 5HT e não afeta a captação de DA. Por não apresentar afinidade significativa para os recetores adrenérgicos e muscarínicos tem menos efeitos secundários que os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina.^4,7 

Bupropiom inibidor seletivo da recaptação de dopamina e noradrenalina

O bupropiom (nome comercial Wellbutrin) tem um mecanismo de ação distinto: é um inibidor seletivo da recaptação neuronal das catecolaminas (NA e DA), desprovido de efeitos serotoninérgicos, estando associado a um perfil diferente de reações adversas. É menos propenso a induzir efeitos adversos relacionados com a 5HT, como por exemplo a disfunção sexual e o ganho de peso. No entanto, em doses mais elevadas, este fármaco pode aumentar significativamente o risco de convulsões, devendo ser utilizado com precaução em doentes com epilepsia ou em doentes a tomar concomitantemente fármacos que diminuam o limiar convulsivo. Além do seu efeito antidepressor, está também indicado como adjuvante em programas de cessação do consumo de nicotina.^4,7 

Agomelatina agonista do recetor da melatonina e antagonista do recetor da serotonina

Em 2010, foi comercializada a agomelatina (nome comercial Valdoxan), um agonista melatoninérgico (recetores MT1 e MT2) e um antagonista 5HT2C. Não tem efeito na absorção das monoaminas nem afinidade para os recetores α e β adrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos e benzodiazepínicos. Por ser capaz de ressincronizar os ritmos circadianos tem demonstrado eficácia nas perturbações depressivas relacionadas com stresse e ansiedade.⁸ 

Vortioxetina é o mais recente modulador e estimulante da serotonina

O antidepressor mais recentemente introduzido no mercado é a vortioxetina (nome comercial Brintellix). Este tem uma ação moduladora direta da atividade dos recetores serotoninérgicos e inibe o transportador da serotonina. Por ter uma ação em vários recetores 5-HT (antagonista dos recetores 5-HT3, 5-HT7 e 5-HT1D, agonista parcial do recetor 5-HT1B, agonista do recetor 5-HT1A e inibidor do transportador 5-HT), é capaz de modular a neurotransmissão em vários sistemas, incluindo predominantemente o sistema da serotonina, mas provavelmente também os sistemas da noradrenalina, dopamina, histamina, acetilcolina, GABA e glutamato. Esta atividade multimodal é considerada responsável pelos efeitos antidepressores e de tipo ansiolítico e pela melhoria da função cognitiva, aprendizagem e memória.⁹ 

Efeitos secundários frequentes

Os antidepressores podem ter efeitos secundários de primeira toma, como náuseas e cefaleias, que surgem tipicamente na fase inicial do tratamento e têm tendência a regredir após a primeira semana de tratamento. No entanto, outras reações como efeitos anticolinérgicos ou disfunção sexual tendem a persistir durante o tratamento e a sua avaliação deve ser individualizada. 

Síndrome serotoninérgica

Os antidepressores que aumentem a atividade da serotonina, especialmente se forem utilizados em associação, podem estar relacionados com a síndrome serotoninérgica.  Causada por um aumento excessivo da serotonina na fenda sináptica, esta síndrome é caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, mioclonias, tremores, instabilidade autonómica, confusão, irritabilidade e agitação, podendo evoluir para o coma ou até mesmo para a morte.^4,7 

Risco de suicídio

É ainda de ressalvar que transversalmente a todas as classes de antidepressores pode estar associado um risco de suicídio, pelo que alterações mentais e comportamentais que apareçam no decorrer da terapêutica devem ser monitorizadas e avaliadas com precaução.

Depressão na criança e adolescentes

A depressão nas crianças e adolescentes é uma patologia multifatorial que afeta cerca de 2% das crianças e 4 a 8% dos adolescentes, sendo ainda pouco diagnosticada. Pode surgir na sequência de acontecimentos traumáticos para a criança ou o adolescente, ou estar relacionada com alterações bioquímicas que afetam o sistema nervoso central. Os sinais e sintomas da depressão nos adolescentes não diferem muito daqueles que se encontram nos adultos, nomeadamente sentimentos de tristeza, ansiedade e desmotivação, distúrbios do sono e do apetite, entre outros. No que diz respeito às crianças, predominam sintomas de irritabilidade e agressividade.¹⁰ A abordagem terapêutica da depressão nas crianças e adolescentes inclui a intervenção cognitiva-comportamental e, quando necessário, terapêutica farmacológica, embora os dados que suportam a eficácia dos antidepressores em crianças e adolescentes sejam escassos.

A fluoxetina e o escitalopram são antidepressores aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da depressão em doentes com mais de 8 e 12 anos, respetivamente. A Agência Europeia do Medicamento (EMA) também aprovou a utilização de fluoxetina nas mesmas condições. Contudo, a utilização off-label de outros antidepressores (ex. outros ISRS, bupropiom, venlafaxina, duloxetina ou mirtazapina) para a terapêutica da depressão nestas faixas etárias é também uma realidade, sobretudo em situações em que não há resposta adequada aos fármacos aprovados.¹¹ É ainda importante referir que, no início do tratamento, todos os antidepressores podem aumentar o pensamento e o comportamento suicida em crianças, adolescentes e adultos jovens de 18 a 24 anos de idade, pelo que é necessário estar particularmente atento a este risco.⁴ 

Depressão na mulher grávida e lactante

A utilização de antidepressores na gravidez está associada com o aumento do risco de aborto espontâneo.⁶ No entanto, a depressão não tratada durante a gravidez e no período pós-parto pode representar um risco tanto para a mãe como para o filho. Mulheres grávidas com depressão têm mais tendência para o consumo de drogas de abuso, nicotina e álcool, bem como tendem a descurar os cuidados pré-natais e a nutrição. Considerada como o maior fator de risco para o desenvolvimento de depressão pós-parto e para o aparecimento de efeitos negativos na interação mãe-bebé, uma depressão não tratada na gravidez pode condicionar o normal desenvolvimento do feto, bem como influenciar os futuros comportamentos do filho, podendo mesmo apresentar efeitos tardios na criança como atrasos no desenvolvimento e linguagem, distúrbios mentais e problemas comportamentais.¹² Assim, é importante que não se interrompa o tratamento antidepressivo durante a gravidez e que este seja instituído sempre que o benefício terapêutico que se obtém da utilização de antidepressores se sobreponha ao risco da depressão durante a gravidez e no período pós-parto, tanto para a mãe, como para o filho.

A escolha terapêutica mais adequada nesta fase é aquela que origina o mínimo possível de exposição fetal ou do recém-nascido. Desta forma, as características farmacocinéticas dos diferentes fármacos têm de ser avaliadas, sendo mais seguros os que apresentam menor capacidade de atravessar a barreira  placentária e de passar para o leite materno. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina não demonstraram ser especialmente teratogénicos, com a maioria dos estudos a defender a segurança da fluoxetina e da sertralina. Esta última tem-se destacado por ter uma menor distribuição placentária e, durante a lactação, produzir níveis indetetáveis no plasma da criança.^4,6 

Depressão no idoso

A depressão nos indivíduos idosos é frequente, sendo muitas vezes acompanhada por perda de iniciativa, perda de apetite, insónia, fadiga, queixas físicas, perda de interesse nas atividades da vida diária e alteração nas funções cognitivas, nomeadamente dificuldades de concentração, distração ou defeitos de memória. De uma forma geral, em relação à abordagem farmacológica, deve iniciar-se com metade da dose inicial em relação a adultos jovens e deve ser feito um aumento da dose de uma forma mais lenta. Os idosos podem precisar de 6 a 12 semanas de tratamento para atingir a resposta antidepressiva desejada. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina costumam ser considerados antidepressores de primeira escolha em indivíduos idosos, sendo que o bupropiom, a venlafaxina e a mirtazapina também são eficazes e bem tolerados.⁴

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