Insónia e perturbações do sono novos tratamentos

A insónia é uma perturbação do sono que pode ocorrer de forma independente, ou estar associada a outras doenças do sono, como a apneia do sono, a narcolepsia, as parassónias, a síndrome de pernas inquietas (RLS), entre outras. A insónia manifesta-se por uma insatisfação subjetiva da qualidade e quantidade de sono, marcada por dificuldade em iniciar e/ou manter o sono e/ou por acordar precocemente, provocando disfunção diurna (sonolência e cansaço excessivos, alterações do estado emocional, capacidade cognitiva diminuída), condicionando a vida profissional e pessoal. O diagnóstico é geralmente baseado no relato do doente. 

Este artigo é essencialmente suportado no excelente trabalho de informação da Dra Ana Paula Carrondo, Dra Ana Sofia Cardoso, Dra Diana Moreira, Dra Paula Alexandre Silva e Dr. João Paulo Cruz, colaboradores do Centro de Informação do Medicamento (CIM) da Ordem dos Farmacêuticos.

O que é a insónia?

Define-se como insónia, se as alterações do sono ocorrerem pelo menos três vezes por semana. A insónia pode ser ainda classificada em aguda ou crónica conforme a duração das manifestações ocorra por um tempo inferior ou superior a 3 meses, respetivamente.^1-3 A insónia pode gerar ansiedade sobre a própria insónia e exacerbar a fragmentação do sono.⁴ 

Insónia aguda e insónia crónica

A forma aguda está geralmente relacionada com um fator de stress temporário, e resolve- -se quando este desaparece, ou o indivíduo desenvolve mecanismos de adaptação. Se for necessário tratamento farmacológico, são seguidos essencialmente os mesmos princípios terapêuticos aplicados à insónia crónica.⁵ A insónia crónica afeta pelo menos 5-10% da população dos países industrializados e tem um elevado impacto económico na sociedade.³ A sua prevalência é superior na mulher e no idoso,^1,6 bem como em determinadas patologias, como doenças neurológicas e psiquiátricas, com as quais tem frequentemente uma relação causal bidirecional, e em situações de instabilidade emocional e baixo nível socioeconómico.⁶ 

Causas primárias e secundárias

A etiologia pode ser primária (a insónia é uma doença per si), ou secundária a outra condição médica ou comportamental. Na avaliação clínica da insónia devem ser explorados fatores secundários, como: 

• Comorbilidades (apneia do sono, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), insuficiência cardíaca, dor crónica, RLS, hipertiroidismo, depressão, ansiedade, stress pós-traumático); 
• Abuso de substâncias estimulantes (álcool, cafeína); 
• Iatrogenia medicamentosa, particularmente a utilização de substâncias estimulantes do sistema nervoso central (SNC) com atividade simpaticomimética ou simpaticolítica (teofilina, metilfenidato, bupropiom, corticosteroides, ginseng, guaraná) ou com efeito na diurese noturna (diuréticos) 
• Comportamento inadequado (má higiene do sono).^4,7 

Tratamento

Estão publicadas várias guidelines para o tratamento da insónia,^1-3,8 com recomendações diferentes em termos específicos, mas que, em geral, seguem o esquema:

• Avaliar as caraterísticas da insónia (dificuldade em adormecer vs. dificuldade em manter o sono) e identificar a sua etiologia (primária vs. secundária);
• Otimizar o tratamento das comorbilidades que provocam ou contribuem para a insónia;
• Iniciar tratamento com medidas não farmacológicas como a terapêutica cognitivo-comportamental (CBTi);
• Na ausência de resposta, combinar terapêutica farmacológica (tratamento de curta duração)

O tratamento da insónia tem como principal objetivo aumentar a qualidade/quantidade do sono e melhorar a disfunção diurna. A CBTi, a forma de tratamento preferencial, deve ser veiculada por um profissional de saúde especializado, e consiste na aplicação de técnicas que visam favorecer as condições ambientais e comportamentais propícias ao sono. Algumas dessas medidas são: 

• Promover horários regulares de sono e despertar; 
• Aplicar técnicas de relaxamento; 
• Limitar as sestas diurnas, a utilização de dispositivos eletrónicos, os jantares pesados, o exercício físico intenso, o consumo de álcool, cafeína e tabaco no período da noite.^9,10 

A CBTi apresenta eficácia e segurança a longo prazo,^9,10 mas a sua aplicação requer aprendizagem e disciplina, e o seu efeito é gradual, pelo que pode ser necessário recorrer a terapêutica farmacológica para obter efeito mais rápido. 

O doente procura por vezes ajuda nas plantas medicinais (erva-cidreira, valeriana, lúpulo, camomila, tília). No entanto, a maioria dos estudos carece de robustez metodológica que permita demonstrar o benefício clínico destes produtos.^2,11 Apesar de não terem sido reportados efeitos adversos relevantes, existe o risco de interações medicamentosas desconhecidas e de variabilidade de composição entre lotes,⁴ sendo aspetos a valorizar no seguimento farmacoterapêutico do doente.

Insónia e o tratamento farmacológico

O tratamento farmacológico da insónia deve ser equacionado quando a CBTi não foi eficaz, ou não é possível de aplicar. São várias as classes de fármacos usadas no tratamento da insónia (tabela 1), mas a seleção do fármaco depende de vários fatores, tais como o objetivo do tratamento, as características farmacológicas e as propriedades farmacocinéticas do medicamento, bem como as particularidades do doente. Alguns fármacos, particularmente os de caráter lipofílico (lipossolúvel), são rapidamente absorvidos e distribuídos no organismo, atingindo facilmente o SNC, tendo, por isso, um início de ação rápido, que se traduz em adormecer rapidamente. 

A duração de ação do fármaco depende do seu tempo de semivida (t½). Para doentes com dificuldade em adormecer, os fármacos com início de ação rápido e t½ curto e, portanto, com uma curta duração de ação, podem ser os mais adequados. Para os doentes que acordam com frequência durante a noite, são indicados os fármacos com t½ longo.¹

Agonistas dos recetores GABA

Um agonista do receptor GABA é uma classe farmacológica de drogas que estimulam a ação de  um ou mais dos receptores GABA, produzindo efeitos sedativos e, em alguns fármacos, podem exercer propriedades ansiolíticas, anticonvulsivantes e/ou relaxante muscular. Os mais relevantes são os seguintes:

• Benzodiazepinas
• Hipnóticos não benzodiazepínicos
• Antidepressivos
• Anti-histamínicos

Benzodiazepinas

As benzodiazepinas atuam por modulação dos recetores do ácido γ-aminobutírico (GABA) nos neurónios, cuja ação leva à hiperpolarização da célula.^1,6 O GABA atua como um neurotransmissor inibitório do SNC, diminuindo a excitabilidade neuronal. Através da estimulação dos recetores do GABA, as benzodiazepinas causam sedação, diminuem a ansiedade, induzem relaxamento muscular e amnésia retrógrada.⁶ Quando se usam benzodiazepinas para tratar a insónia deve ter-se em consideração as diferenças entre si, tais como o início e a duração da ação e o metabolismo. A facilidade em acordar e o risco de sedação diurna são determinados pela duração de ação, que, para os agonistas dos recetores GABA, é tipicamente devido ao t½ do fármaco e à dose administrada. As benzodiazepinas com t½>6h tendem a manter uma quantidade residual do fármaco em circulação, o que pode causar sedação diurna.¹²

Além dos efeitos imediatos, o uso crónico de benzodiazepinas perturba a qualidade do sono, altera a arquitetura do mesmo e diminui o tempo de sono profundo, o que pode ser responsável pelo relato de fadiga referida por estes doentes.¹³

A tolerância desenvolve-se com rapidez para o efeito sedativo e hipnótico e não parece estar relacionada com a dose, intervalo de administração, concentração ou t½.^13,14 O risco de dependência física e psicológica relacionada com o uso de benzodiazepinas é elevado ^6,15 e tende a aumentar com a dose e a duração do tratamento e, ao contrário do aparecimento de efeitos adversos que aumentam com o t½, fármacos com t½ menores conduzem mais frequentemente a dependência. A dependência psicológica de benzodiazepinas desenvolve-se em dias ou semanas para fármacos com t½ curto, ou em 2-4 meses para fármacos com t½ maior.¹⁶ A administração intermitente (dias alternados) parece reduzir o risco de tolerância e de dependência.¹

A dependência psicológica torna o doente relutante em interromper o tratamento. Cerca de 15% a 40% dos utilizadores de longo prazo relatam sintomas graves de abstinência após a cessação,⁶ como insónia de rebound com tempo de latência de sono aumentado, ansiedade, agitação, cefaleias, irritabilidade, fadiga e hipersensibilidade a estímulos visuais e ruído, que incentivam a manutenção do tratamento ou mesmo o aumento da posologia, tornando o ciclo vicioso.¹

A suspensão do tratamento deve ser gradual e adaptada a cada doente. A capacitação do doente, mantendo-o informado no decurso deste processo, é fundamental para o seu sucesso.¹⁷

O processo de desmame deve durar entre 4 semanas e 6 meses, sendo tanto mais longo quanto maior for a dependência. Em geral, reduz-se 25% da dose a cada 2 a 3 semanas até à suspensão total. À medida que a dose é menor, a redução deverá ser mais gradual e, por isso, deverá ser mais lenta, de 12,5% após ser atingida metade da dose inicial.¹⁸ As benzodiazepinas são contraindicadas durante a gravidez e amamentação e não devem ser usadas em doentes com história de abuso de substâncias, com apneia do sono e/ ou DPOC, porque podem suprimir o centro respiratório.⁶

Doentes com insuficiência hepática e/ou renal, ou com idade avançada, podem apresentar eliminação diminuída, e acumulação do fármaco e/ou metabolitos, com risco aumentado de efeitos adversos, tais como perda de memória e de coordenação e indução de sonolência durante o dia. Apesar das benzodiazepinas serem amplamente usadas nos idosos, não há evidência para uma recomendação de utilização.¹

Hipnóticos não benzodiazepínicos

A classe de medicamentos mais prescrita para a insónia é a dos hipnóticos não benzodiazepínicos, também denominados fármacos-Z, zaleplom, zolpidem, zopiclona e eszopiclona (tabela 1). A eficácia destes fármacos está bem documentada.¹⁵ Uma meta-análise mostrou que estes diminuíram o tempo de latência do sono em 42 minutos, em média, versus 20 minutos com o placebo.^6,15 Os fármacos-Z ligam-se ao recetor GABA causando hiperpolarização da célula, no entanto, ao contrário das benzodiazepinas, os fármacos-Z ligam-se seletivamente a certas subunidades dos recetores, induzindo principalmente um efeito sedativo, em vez do efeito ansiolítico.¹⁹ 

À semelhança das benzodiazepinas, os fármacos-Z têm efeitos adversos importantes, particularmente nas dosagens mais elevadas, incluindo perda de memória, tonturas, desinibição, distúrbios gastrointestinais e alucinações.⁶ Têm sido reportados raramente comportamentos complexos relacionados com o sono (por exemplo, conduzir e comer a dormir) em doentes que tomam altas doses, devendo ser discutido esse risco com os doentes quando qualquer destes medicamentos é iniciado. Estes fármacos têm um potencial para abuso, uma vez que podem causar paradoxalmente estimulação e euforia, sobretudo em altas doses.¹² Além de tratar a insónia relacionada com a indução e manutenção do sono, o zolpidem tem sido usado para tratar o desajuste do ritmo circadiano e a insónia de altitude.⁶

Cada um dos fármacos-Z tem um perfil farmacológico, indicações, eficácia e perfil de efeitos adversos ligeiramente diferente, o que determina a seleção do fármaco de acordo com as necessidades de cada doente. Estes fármacos só devem ser usados durante a gravidez se os benefícios superarem os riscos.¹

Antidepressivos

Apesar da evidência científica limitada, os antidepressores são amplamente usados no tratamento da insónia, devido às suas propriedades sedativo-hipnóticas. Embora sejam os doentes com depressão e/ou ansiedade os que mais beneficiam destes fármacos, os antidepressores são também usados frequentemente em doentes sem depressão diagnosticada.^1,3,8 Os antidepressores são eficazes no tratamento de curta duração, mas a sua utilização prolongada na insónia não é geralmente recomendada.⁸ A maior parte dos antidepressores exerce o seu efeito hipnótico em doses geralmente inferiores às recomendadas para a depressão, provavelmente devido à sua ação no sistema histaminérgico.⁸ 

Efeitos adversos

Os efeitos adversos mais comuns são os efeitos anticolinérgicos tais como:

• Xerostomia, 
• Obstipação, 
• Dificuldade de micção, 
• Visão turva, 
• Diminuição da capacidade cognitiva,
• Efeitos anti-histamínicos (sonolência, aumento do apetite), 
• Efeitos antiadrenérgicos (hipotensão postural, tonturas). 

Os antidepressores sedativos mais usados incluem:

•  Amitriptilina, 
• Doxepina,
• Mirtazapina,
• Trazodona. 

Doxepina

A doxepina, em doses baixas, é um antagonista seletivo dos recetores da histamina H1. Está aprovada no tratamento da insónia, nos Estados Unidos, nas doses de 3 e 6 mg. Nestas doses, promove o bloqueio da vigília e a manutenção do sono, mas induz insónia de rebound. ²⁰ A trazodona é um antidepressor atípico cujo efeito na manutenção do sono, observado em baixas doses (25 – 100 mg), se encontra provavelmente relacionado com o antagonismo dos recetores da serotonina tipo 2 (5-HT2), dos recetores H1 e dos recetores α-adrenérgicos.^4,21 

Trazodona

A trazodona é usada frequentemente na insónia associada ao stress pós-traumático.⁵ Apesar de as guidelines explicitamente não recomendarem a sua utilização na insónia^3,8 a trazodona é usada de forma generalizada na prática clínica como meio de evitar a utilização de benzodiazepinas.³ A hipotensão ortostática é o efeito adverso mais preocupante, em particular no idoso, que tem risco acrescido de quedas e lesões.⁴

Anti-histamínicos

Difenidramina, hidroxizina e doxilamina

Os anti-histamínicos tais como difenidramina, hidroxizina e doxilamina, antagonistas dos recetores H1, são vulgarmente usados, ao deitar, no tratamento da insónia ocasional. No entanto, a evidência científica do seu benefício clínico é reduzida. Estes fármacos estão ainda associados a efeitos adversos importantes, nomeadamente sonolência no dia seguinte em resultado de um t½ longo, e efeitos anticolinérgicos.^1,10 A utilização de anti-histamínicos no tratamento da insónia não é recomendada,⁸ embora, se necessário, a doxilamina tenha utilidade na grávida desde que não existam outras causas de insónia, nomeadamente RLS.⁵

Agonistas dos recetores da melatonina

A melatonina é uma neuro-hormona envolvida no controlo da sedação e do ritmo circadiano, para a qual foram identificados 3 recetores hipotalâmicos: MT1, MT2 e MT3. Os agonistas dos recetores MT1 e MT2 são responsáveis pela indução de sonolência e regulação do ritmo circadiano, respetivamente. A melatonina está contraindicada na gravidez e na puberdade por interagir com a hormona luteinizante.²² A eficácia da melatonina no tratamento da insónia não é consensual^1,2 e em geral não é recomendada.^1-3 Na dose de 2 mg, em ensaio clínico, demonstrou melhoria na qualidade e eficiência do sono em doentes com idade superior a 55 anos.¹

Ramelteon

O ramelteon é um agonista seletivo dos recetores MT1 e MT2.10 Administrado habitualmente na dose de 8 mg, 30 minutos antes de deitar, está indicado na redução do tempo de latência do sono.^3,6 É rapidamente absorvido, e é eliminado em 84% por via renal, mas não necessita de ajuste posológico na insuficiência renal e hepática ligeira a moderada. A principal isoenzima envolvida no processo metabólico é a CYP1A2, pelo que fármacos potentes inibidores da CYP1A2 devem ser evitados.

Antagonistas dos recetores da orexina

Surovexant

O suvorexant é o primeiro representante de uma nova classe de fármacos, antagonistas reversíveis dos recetores das orexinas (ORX-A e ORX-B), que inibe a ativação do sistema responsável pelo despertar, regula o ciclo do sono e promove a vigília. É eficaz quando existe dificuldade em iniciar ou manter o sono, nas doses de 10 mg e 20 mg.³ É metabolizado pelo CYP450, pelo que a administração concomitante com inibidores do citocromo P450, como antifúngicos azóis, antibióticos macrólidos, fluvoxamina e sumo de toranja, aumentam as concentrações séricas de suvorexant.²⁰

Conclusão

A insónia é uma condição prevalente, multifatorial e de difícil tratamento. Iniciar um tratamento farmacológico para a insónia deve ser uma decisão de um médico especialista e requer particular cuidado em doentes vulneráveis e com comorbilidades específicas. O tratamento deve ser ajustado às necessidades de cada doente, e requer acompanhamento estreito, mas dada a complexidade etiológica da insónia, há necessidade frequente de alterar medicação até encontrar a que melhor alivia os sintomas. No tratamento de patologias que provocam ou contribuam para a insónia, deve privilegiar- -se a utilização de fármacos que possuam, simultaneamente, efeito benéfico sobre o sono e sobre a patologia de base, e evitar os de efeito nocivo sobre esta. Por exemplo, os antipsicóticos são preferidos no tratamento da insónia em doentes com esquizofrenia ou doença bipolar,6 e os anticonvulsivantes usados preferencialmente no doente epilético, ou com dor neuropática ou fibromialgia.^5,6 

O tratamento farmacológico, usado sempre idealmente em associação com CBTi, deve estar reservado a não respondedores e instituído por curto período de tempo (< 4-5 semanas).² Na prática, a cronicidade terapêutica é uma realidade, mas o efeito a longo prazo de terapêutica prolongada não está totalmente esclarecido e não é recomendada. Questões como a duração ideal do tratamento farmacológico, a durabilidade da resposta e o risco de recidiva, o efeito do tratamento no curso normal da doença e nas comorbilidades associadas, permanecem por esclarecer.¹ O desenvolvimento de tolerância e dependência física e psicológica são preocupações a considerar, em particular com benzodiazepinas. As guidelines divergem nas recomendações, sendo um reflexo, não só da informação limitada e do baixo nível de evidência dos estudos, mas também da natureza individual da insónia e da dificuldade em desenvolver um algoritmo único para o seu tratamento. À exceção dos novos fármacos, ramelteon e suvorexant, ambos indisponíveis em Portugal, o tratamento da insónia utiliza fármacos aprovados para outras indicações, mas que exercem igualmente efeito sobre o sono. O futuro do tratamento desta patologia pode passar pelo desenvolvimento de fármacos dirigidos especificamente para esta doença.

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