Menopausa terapêutica hormonal de substituição e novos tratamentos
Menopausa o que é? Quais os medicamentos e tratamentos mais usados e quais as novidades? A evolução biológica da mulher compreende uma diminuição da reserva folicular ovárica ao longo do tempo, sendo particularmente acentuada por volta dos 50 anos de idade. Entre uma fase de pleno potencial e uma fase de total incapacidade reprodutiva, a mulher apresenta uma etapa de duração variável que se denomina climatério. A menopausa é definida como a interrupção permanente da menstruação quando ocorrem 12 meses consecutivos de amenorreia. Todo o período à volta deste marco biológico, desde as primeiras alterações na duração/fluxo dos ciclos menstruais até aos intervalos mais ou menos prolongados de amenorreia, chama-se perimenopausa. Depois de um ano sem menstruação a mulher entra definitivamente na pós-menopausa.1,2
Este artigo é alicerçado na pesquisa elaborada pelo Centro de Informação do Medicamento (CIM) da Ordem dos Farmacêuticos e nomeadamente pela Dra Margarida Castel-Branco e Dra Ana Cabral.
Sintomas
Esta fase da vida da mulher, situada na meia-idade, apresenta um conjunto de sinais e sintomas característicos que resultam de um decréscimo acentuado nos níveis de estrogénios. Para além das irregularidades menstruais, os sintomas vasomotores (afrontamentos, suores noturnos, enxaquecas) têm um início rápido, assim como as alterações de humor (letargia, depressão, desordens de pânico), os distúrbios de sono (insónias) e os primeiros sintomas urinários (infeções urinárias recorrentes, incontinência urinária). Surgem depois os sintomas genitais (atrofia vulvar e vaginal, dispareunia), a perda de densidade óssea (osteopenia), artralgias e mialgias, alterações da pele (perda de elasticidade, desidratação, diminuição da espessura) e alterações dos pelos (alopecia, hirsutismo). Finalmente, pode instalar-se a osteoporose e aumenta a probabilidade de aparecimento da doença cardiovascular (doença coronária, acidente vascular cerebral, tromboembolismo venoso) e de doenças neurocognitivas (como a doença de Alzheimer).1,3
Menopausa e riscos cardiovasculares
Sabe-se hoje que os sintomas vasomotores são resultantes de uma disfunção do centro termorregulador hipotalâmico causada pela redução dos estrogénios e há evidência de uma relação com a doença cardiovascular. Se já se sabia que os afrontamentos estavam associados a doença cardiovascular subclínica, como a disfunção endotelial e a calcificação das paredes arteriais,4 parece haver também uma correlação entre a severidade da sintomatologia vasomotora, independentemente do facto de estes sintomas aparecerem antes ou após a menopausa, e a ocorrência de eventos cardiovasculares, como a doença coronária e o acidente vascular cerebral.5 Este conhecimento reequaciona a terapêutica hormonal de substituição na menopausa no que se refere ao balanço benefício-risco: por um lado, pode ser encarada não apenas para aliviar sintomatologia, mais ou menos intensa, mas também para reduzir o risco de problemas de saúde futuros; por outro lado, a própria terapêutica hormonal não é isenta de riscos, concretamente a nível cardiovascular e neoplásico.
Leia também aqui: Quais as 16 doenças mais frequentes nas mulheres? Toda a verdade!
Tratamento e benefícios da terapêutica hormonal de substituição
A abordagem terapêutica da menopausa faz-se geralmente com terapia hormonal de substituição (THS) sistémica. Teoricamente, deveria administrar-se apenas estrogénio, numa tentativa de repor os níveis endógenos que tendem a diminuir. No entanto, o estrogénio faria o endométrio estar sempre na fase proliferativa, o que rapidamente poderia desencadear hiperplasia e cancro do endométrio. Por esta razão, em mulheres que ainda conservam o seu útero, a THS faz-se com estrogénio e progestagénio ou estrogénio e um modulador seletivo dos recetores dos estrogénios (antagonista no útero).6 No que respeita ao componente estrogénico, as formulações farmacêuticas para administração sistémica utilizadas na THS contêm 17β-estradiol (estrogénio natural), valerato de estradiol (pró-fármaco do estradiol) ou estrogénios equinoconjugados (ésteres de sulfato de estrona, sulfatos de equilina e o 17α/βestradiol). A administração sistémica pode ser feita por via oral, sistema transdérmico ou percutâneo (gel ou spray).1 O spray tem a vantagem de permitir ajustar a dose consoante as necessidades da mulher ao longo do tempo.7,8 Embora não esteja comercializado em Portugal, pode administrar-se também através de um anel vaginal. Em mulheres que mantêm o útero, tem de se administrar também o componente progestagénico, que pode ser progesterona micronizada, medroxiprogesterona, didrogesterona, ciproterona, nomegestrol (estruturalmente semelhantes à progesterona) ou levonorgestrel, dienogest, norgestrel, noretisterona (estruturalmente semelhantes à testosterona) ou ainda drospirenona (estruturalmente semelhante à espironolactona). As formulações podem conter apenas o componente progestagénico ou a sua combinação com o estrogénio, podendo usar-se a via oral, a via transdérmica, o dispositivo intrauterino ou o injetável.1,6,9 Quando não é aconselhável usar progestagénio, pode usar-se o bazedoxifeno, que é um modulador seletivo dos recetores dos estrogénios, sendo agonista nos recetores do osso e da vagina e antagonista nos recetores do útero e da mama.1,6,10 Pode usar-se também a tibolona, que é um esteroide de síntese que combina propriedades progestagénicas e estrogénicas com uma atividade androgénica fraca, sendo particularmente indicado no tratamento da sintomatologia vasomotora e atrófica pós- -menopausa.1,11
A administração sistémica de estrogénio e progestagénio pode ser feita em regime contínuo (doses diárias iguais), em regime sequencial contínuo (doses diárias de estrogénio com o progestagénio durante 10 a 14 dias do ciclo de 28 dias) ou em regime cíclico (doses diárias de estrogénio com o progestagénio durante 10 a 14 dias do ciclo de 21 dias com 7 dias de descanso). A dose de progestagénio deve ser suficiente para conferir proteção endometrial em relação à dose de estrogénio administrada.1,8 Os estrogénios sofrem metabolismo de primeira passagem significativo quando administrados por via oral. Quando se usa a via transdérmica deve reduzir-se a dose a administrar, pois origina níveis mais altos e estáveis de estrogénio do que a via oral para a mesma dose. Também a via vaginal evita o metabolismo de primeira passagem, ao mesmo tempo que assegura uma rápida absorção. Sempre que a administração do componente estrogénico não é feita por via oral numa mulher com útero, é essencial não esquecer que, de forma cíclica ou sequencial, se tem de administrar o componente progestagénico, pela mesma via de administração ou não. Note-se que os progestagénios também sofrem metabolismo de primeira passagem, sendo esse metabolismo diferente entre as várias moléculas que podem ser usadas. Tanto para o estrogénio como para o progestagénio, a formulação micronizada aumenta a biodisponibilidade oral.1,6
A administração tópica de estrogénios – estriol, estradiol, promestrieno – é feita por via vaginal sob a forma de creme, gel, comprimido ou cápsula mole. O estriol é apenas administrado por via intravaginal, visto tratar-se de um metabolito com fraca atividade sistémica. A administração tópica evita o metabolismo de primeira passagem e todos os efeitos adversos decorrentes de uma exposição hormonal sistémica, já que esta é inexistente ou muito reduzida. Tem indicação para ser feita quando a principal manifestação clínica do climatério é a síndrome geniturinária (secura ou irritação vaginal, dispareunia, disúria, urgência urinária e infeções urinárias recorrentes), podendo ser associada ou não a THS sistémica.1,6
Se a menopausa ocorre devido a uma redução acentuada dos estrogénios, a THS, ao evitar a queda abrupta dos níveis hormonais, vai trazer melhoria da qualidade de vida, ao aliviar os sintomas vasomotores, as alterações de humor, os distúrbios de sono, a síndrome geniturinária e as queixas osteoarticulares. Mas, mais do que isso, sabendo-se que uma sintomatologia vasomotora moderada a intensa precede doença cardiovascular mais expressiva, a redução dessa sintomatologia favorece também a redução do risco cardiovascular a médio prazo. Passa a ser também um benefício ao nível da saúde, e não apenas da qualidade de vida.4,5 No entanto, sabe-se atualmente que os benefícios são mais notórios se iniciada até aos 60 anos de idade ou até 10 anos após a última menstruação.12,13
Riscos da terapêutica hormonal de substituição
São vários os riscos associados a qualquer terapêutica hormonal, e a THS não é exceção. Além de efeitos adversos transitórios – como tensão mamária quando a administração do estrogénio se faz em dose elevada, ou tonturas, sonolência e náuseas quando a administração do progestagénio se faz por via oral, devido à sua passagem entero-hepática – são causa de maior preocupação os riscos a longo prazo, tanto no campo da doença cardiovascular como no caso do desenvolvimento de neoplasias.
No início dos anos 90 do século XX, iniciou-se um conjunto de estudos clínicos de larga escala que envolveu largas dezenas de milhar de mulheres saudáveis pós-menopáusicas – o Women’s Health Initiative (WHI). Em dois ensaios clínicos aleatorizados pretendeu-se estudar os efeitos da THS na doença cardiovascular, osteoporose, cancro e mortalidade: um dos ensaios envolvia mulheres com útero intacto e uma associação de estrogénio e progestagénio e o outro envolvia mulheres histerectomizadas a quem foi administrado apenas estrogénio, ambos versus placebo.
As mulheres participantes nestes ensaios foram seguidas ao longo do tempo. Os primeiros resultados surgiram em 2002, após cerca de 5 anos de terapêutica: no grupo das mulheres a quem foi administrada a associação 0,625 mg de estrogénios equinoconjugados com 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona verificou-se um aumento da incidência de doença cardíaca coronária e de cancro da mama, ao mesmo tempo que se observou uma redução das fraturas osteoporóticas e do cancro colorretal. Perante estes resultados, o ensaio foi interrompido prematuramente, ainda que as mulheres tenham continuado a ser observadas periodicamente.14
A relação benefício-risco da THS é bastante complexa. Se, por um lado, parece haver benefício na sua utilização em relação ao alívio dos sintomas vasomotores, à redução da osteoporose e da diabetes e à menor incidência de cancro colorretal, por outro lado o aumento da incidência de doença cardiovascular, de alguns tipos de cancro e de demência não justifica o seu uso para prevenção de doenças crónicas.15,16 Mas… será mesmo assim? Que se sabe sobre a influência de fatores como a dose de hormonas utilizada, a via de administração, o tempo que separa a THS da menopausa propriamente dita, a duração do uso da THS, outros efeitos das hormonas, comorbilidades pré-existentes e a idade da mulher quando iniciou a terapêutica? Ao longo dos anos, os dados dos ensaios clínicos da WHI têm sido atualizados e reanalisados, assim como mais ensaios clínicos adicionais têm sido levados a cabo para tentar responder a estas e outras questões.17
No que respeita à doença cardiovascular, a Timing hypothesis tem ganhado relevo: a THS instituída no momento ou logo após a instalação da menopausa, com o endotélio ainda saudável, é cardioprotetora, enquanto que a THS iniciada algum tempo após a ocorrência da menopausa pode ser prejudicial para a doença cardíaca coronária, uma vez que já não consegue evitar o desenvolvimento das placas ateroscleróticas.18-21 No que respeita ao risco de acidente vascular cerebral, diversos estudos apontam para que a THS aumente sempre esse risco, embora o aumento do risco seja mais modesto se, à partida, a mulher for mais nova e apresentar menor risco cardiovascular.20,22 Finalmente, a THS parece aumentar o risco de tromboembolismo enquanto é administrada, particularmente se se utilizar a via oral (com a via transdérmica evita-se o efeito de primeira passagem hepática, evitando-se assim o aumento da produção de proteínas hepáticas, como triglicerídeos e fatores da coagulação).20,23 Perante esta evidência, atualmente há algum consenso em aceitar a THS em mulheres de baixo risco cardiovascular, principalmente se tiverem menos de 60 anos e a menopausa tiver sido há menos de 10 anos; em considerar a relação benefício-risco da THS, principalmente por via transdérmica, de forma individualizada em mulheres com alguns fatores de risco cardiovascular (risco moderado a elevado), enquanto se procuram também controlar esses fatores de risco; em evitar a THS sistémica em mulheres com risco cardiovascular elevado ou muito elevado, podendo recorrer-se a administrações tópicas, se tal for necessário.24,25
Considerando agora o desenvolvimento de neoplasias, o aumento da incidência do cancro da mama invasivo com a THS levantou a Gap hypothesis: a THS iniciada algum tempo após o início da menopausa (geralmente superior a 5 anos) implica um menor risco de desenvolvimento de cancro da mama do que quando iniciada precocemente, provavelmente porque estará associada ao desenvolvimento de tumores ocultos pré-existentes (e não ao desenvolvimento de novos tumores). Este aumento da incidência de cancro da mama parece estar também mais relacionado com terapêutica combinada de estrogénio e progestagénio, com os utilizadores atuais e com terapêutica tomada durante mais tempo.26,27
No entanto, a evidência é complexa. Um estudo recente que tem por base o seguimento durante 20 anos das mulheres que entraram nos ensaios da WHI revela que, no grupo das mulheres histerectomizadas, a incidência e a mortalidade por cancro da mama não só não aumentou como diminuiu, favorecendo a THS com estrogénios em relação ao placebo.28
No que se refere ao cancro do endométrio, em mulheres com útero intacto, a evidência mostra que a incidência deste tipo de carcinoma aumenta quando se administram regimes sequenciais em que o progestagénio é administrado menos de 10 dias por ciclo.29 O cancro do ovário, por último, vê a sua incidência aumentada com a THS, com alguma evidência sugerindo que a terapêutica apenas com estrogénio ainda aumenta mais esse risco.30,31
Conclusão
A THS tem indicação na abordagem terapêutica da mulher pós-menopáusica quando a sintomatologia vasomotora associada é moderada ou severa. Deve ser iniciada precocemente, logo aquando do início dos sintomas, e deve ser usada por um período de tempo limitado (5-10 anos). Não deve ser usada por mulheres com elevado risco cardiovascular nem com elevado risco de virem a desenvolver cancro da mama. Também não deve ser usada com o objetivo de prevenir doenças crónicas, uma vez que há terapêutica específica para essas situações muito mais eficaz e segura (ex. osteoporose ou doença cardiovascular).
Referências bibliográficas
1. Secção Portuguesa de Menopausa, Sociedade Portuguesa de Ginecologia – Consenso Nacional sobre Menopausa 2021, AdMédic LDA.
2. Harlow SD, Gass M, Hall JE, Lobo R, Maki P, Rebar RW, et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Climacteric. 2012 Apr;15(2):105-14.
3.Minkin MJ. Menopause: Hormones, Lifestyle, and Optimizing Aging. Obstet Gynecol Clin North Am. 2019 Sep; 46(3): 501-14.
4. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, Hess R, Matthews KA. Hot flashes and subclinical cardiovascular disease: findings from the Study of Women’s Health Across the Nation Heart Study. Circulation. 2008 Sep 16; 118(12): 1234-40.
5. Zhu D, Chung HF, Dobson AJ, Pandeya N, Anderson DJ, Kuh D, et al. Vasomotor menopausal symptoms and risk of cardiovascular disease: a pooled analysis of six prospective studies. Am J Obstet Gynecol. 2020 Dec; 223(6): 898 e1- e16.
6. Smith T, Sahni S, Thacker HL. Postmenopausal Hormone Therapy-Local and Systemic: A Pharmacologic Perspective. J Clin Pharmacol. 2020 Dec; 60 Suppl 2: S74-S85.
7. INFARMED IP. Resumo das características do medicamento: Lenzetto® 1,53 mg/pulverização. 2021. [acedido a 26-04-2022] Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/detalhes-medicamento.xhtml
8. Fait T, Fialova A, Pastor Z. The use of estradiol metered-dose transdermal spray in clinical practice. Climacteric. 2018 Dec;21(6):549-53.
9. INFARMED IP. Resumo das características do medicamento: Depo-Provera® 150mg/mL 2019. [acedido a 26-04-2022] Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/detalhes-medicamento.xhtml
10. INFARMED IP. Resumo das características do medicamento: Duavive® 20 mg + 0.45 mg. 2019. [acedido a 26-04-2022] Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/duaviveepar-product-information_pt.pdf
11. INFARMED IP. Resumo das características do medicamento: Goldar® 2.5mg. 2022. [acedido a 26-04-2022] Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/detalhes-medicamento.xhtml
12. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2017 Jul; 24(7): 728-53.
13. Zhang GQ, Chen JL, Luo Y, Mathur MB, Anagnostis P, Nurmatov U, et al. Menopausal hormone therapy and women’s health: An umbrella review. PLoS Med. 2021 Aug; 18(8): e1003731
14. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002 Jul 17; 288(3): 321-33.
15.Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, Aragaki AK, Rossouw JE, Prentice RL, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA. 2013 Oct 2; 310(13): 1353-68
16. Thaung Zaw JJ, Howe PRC, Wong RHX. Postmenopausal health interventions: Time to move on from the Women’s Health Initiative? Ageing Res Rev. 2018 Dec; 48: 79-86.
17. Kim JE, Chang JH, Jeong MJ, Choi J, Park J, Baek C, et al. A systematic review and meta-analysis of effects of menopausal hormone therapy on cardiovascular diseases. Sci Rep. 2020 Nov 26;10(1):20631
18. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA. 2007 Apr 4; 297(13): 1465-77.
19. Chester RC, Kling JM, Manson JE. What the Women’s Health Initiative has taught us about menopausal hormone therapy. Clin Cardiol. 2018 Feb; 41(2): 247-52.
20. Nudy M, Chinchilli VM, Foy AJ. A systematic review and meta-regression analysis to examine the ‘timing hypothesis’ of hormone replacement therapy on mortality, coronary heart disease, and stroke. Int J Cardiol Heart Vasc. 2019 Mar; 22: 123-31.
21.Mehta JM, Chester RC, Kling JM. The Timing Hypothesis: Hormone Therapy for Treating Symptomatic Women During Menopause and Its Relationship to Cardiovascular Disease. J Womens Health (Larchmt). 2019 May; 28(5): 705-11.
22. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ, Rexrode K. Postmenopausal hormone therapy and stroke: role of time since menopause and age at initiation of hormone therapy. Arch Intern Med. 2008 Apr 28; 168(8): 861-6.
23. Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, Scarabin PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2008 May 31; 336(7655): 1227-31.
24. Lambrinoudaki I, Paschou SA. Hormone therapy for menopause and premature ovarian insufficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021 Dec; 35(6): 101597.
25. Prabakaran S, Vitter S, Lundberg G. Cardiovascular Disease in Women Update: Ischemia, Diagnostic Testing, and Menopause Hormone Therapy. Endocr Pract. 2022 Feb; 28(2): 199-203.
26. Beral V, Reeves G, Bull D, Green J. Breast cancer risk in relation to the interval between menopause and starting hormone therapy. J Natl Cancer Inst. 2011 Feb 16; 103(4): 296-305.
27. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet. 2019 Sep 28; 394(10204): 1159-68.
28. Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, Manson JE, Stefanick ML, Pan K, et al. Association of Menopausal Hormone Therapy with Breast Cancer Incidence and Mortality During Long-term Follow-up of the Women’s Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA. 2020 Jul 28; 324(4): 369-80.
29. Brinton LA, Felix AS. Menopausal hormone therapy and risk of endometrial cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Jul; 142: 83-9.
30.Morch LS, Lokkegaard E, Andreasen AH, Kruger-Kjaer S, Lidegaard O. Hormone therapy and ovarian cancer. JAMA. 2009 Jul 15; 302(3): 298-305
31. Liu Y, Ma L, Yang X, Bie J, Li D, Sun C, et al. Menopausal Hormone Replacement Therapy and the Risk of Ovarian Cancer: A Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 801.