Diabetes inibidores SGLT2 revolucionam tratamento

Segundo o Centro de Informação do Medicamento (CIM) da Ordem dos Farmacêuticos num artigo da autoria da Dra Mariana Aveiro-Lavrador e Dra Marta Lavrador, a  abordagem terapêutica da Diabetes mellitus (DM) sempre se afigurou como um desafio complexo. Esta complexidade está relacionada não só com a própria patologia, como também pelo facto de a adesão à terapêutica instituída e também a adoção de abordagens não farmacológicas, que englobam a prática regular de exercício físico e uma alimentação adequada, estarem frequentemente aquém do recomendado.

Esta realidade traduz-se muitas vezes num mau controlo da doença que poderá associar-se ao aparecimento de complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia diabéticas) e macrovasculares (enfarte agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral ou doença arterial obstrutiva periférica). Neste sentido, a terapêutica da Diabetes mellitus tem sofrido avanços científicos notórios, com a introdução no mercado de fármacos com mecanismos de ação bastante distintos daqueles que durante anos foram tradicionalmente considerados.

iSGLT2 revelam muito mais benefícos para a saúde

A introdução dos fármacos inibidores do co-transportador de sódio-glicose do tipo 2 (iSGLT2) revolucionou a terapêutica da Diabetes mellitus tipo 2. Contudo, o potencial desses fármacos revelou-se muito maior do que aquilo que foi inicialmente expectável. Estes fármacos estão atualmente aprovados para patologias como a insuficiência cardíaca, doença renal crónica, podendo, também, ser utilizados, em situações muito específicas e particulares, como co-adjuvantes na terapêutica da DM tipo 1.

A Tabela 1 sumariza as indicações terapêuticas atualmente aprovadas pela Agência Europeia do Medicamento (EMA) para cada um dos iSGLT2 disponíveis em Portugal que são os seguintes:

• Dapagliflozina – nome comercial Forxiga;
• Empagliflozina – nome comercial Jardiance;
• Canagliflozina – nome comercial Invokana;
• Ertugliflozina – nome comercial Steglatro.

INIBIDORES DO CO-TRANSPORTADOR DE SÓDIO-GLICOSE DO TIPO 2 (iSGLT2)

iSGLT2 aumentam a excreção urinária de glucose

O co-transportador de sódio-glicose do tipo 2 (SGLT2) é expresso nas células dos túbulos proximais renais, sendo responsável pela maioria da reabsorção de glucose a partir do lúmen tubular.^2-5 A sua expressão é muito elevada ao nível renal, sendo diminuta ou inexistente noutros tecidos. Os fármacos inibidores do co-transportador de sódio-glicose do tipo 2 (iSGLT2) atuam especificamente no rim, diminuindo a reabsorção da glucose filtrada, levando a um aumento da excreção urinária de glucose (efeito glicosúrico), sobretudo quando está presente uma situação de hiperglicemia. Reduzindo-se a reabsorção de glucose, ocorre uma diminuição do limiar renal de glucose, aumentando assim a sua excreção urinária e, consequentemente, as concentrações elevadas de glucose plasmática diminuem.

Os iSGLT2 são inibidores competitivos, reversíveis e muito potentes do SGLT2, apresentando elevada seletividade para este transportador. O grau de ligação ao SGLT1, principal transportador responsável pela absorção de glucose no intestino, é considerado negligenciável. O seu mecanismo de ação é independente da insulina, o que contribui para um risco reduzido de hipoglicémia. Assim, os iSGLT2 melhoram a glicemia do jejum e pós-prandial, sendo este efeito glicurético dependente da glicemia e da Taxa de Filtração Glomerular (TFG).

A excreção urinária de glucose traduz-se ainda numa diurese osmótica, o que pode contribuir para uma diminuição da pressão arterial. Além disso, a excreção urinária de glucose promove perda calórica, associada a perda de gordura corporal e, consequentemente, a uma redução do peso.2-5 Em relação às propriedades farmacocinéticas, os iSGLT2 são fármacos com excelente biodisponibilidade oral, um tempo de semivida longo, o que permite uma administração única diária, inexistência de metabolitos ativos e uma excreção renal limitada. Adicionalmente, apresentam um baixo perfil de interações fármaco-fármaco.⁶ Os iSGLT2 provaram a sua eficácia no tratamento da DM tipo 2 em doentes a fazer terapêutica nutricional e exercício ou como fármacos add-on de outras terapêuticas mais clássicas como:

• Metformina (Risidon);
• Glitazonas como a pioglitazona (Actos):
• Inibidores DPP4 ou Gliptinas como a Linagliptina (Trajenta) e Saxagliptina (Onglyza);
• Sulfonilureias como as Clorpropramida, Glibenclamida, Glicazida, Glipizida e Glimepirida;
• Insulina.

No que diz respeito aos principais efeitos adversos desta classe farmacológica, eles incluem um maior risco de infeções urogenitais, disúria e poliúria e alterações analíticas (aumento do hematócrito, diminuição inicial da depuração renal da creatinina e dislipidemia). O aumento do risco de depleção de volume corresponde a um efeito adverso pouco frequente, que ocorre mais tipicamente em idosos frágeis ou quando há uso concomitante de diuréticos. A cetoacidose diabética, amputação dos membros inferiores e a fasceíte necrotizante do períneo correspondem a efeitos adversos raros ou muito raros. Os fármacos iSGLT2 atualmente disponíveis em Portugal, respetivas dosagens e associações fixas encontram-se discriminados na Tabela 2 e são as seguintes:

• Dapagliflozina (5 mg) + Metformina (850 mg; 1000 mg) – nome comercial Xigduo;
• Dapagliflozina (10 mg) + Saxagliptina (5 mg) – nome comercial Qtern;
• Empaglifozina (5 mg; 12,5 mg) + metformina (850 mg; 1000 mg) – nome comercial Synjardy;
• Empagliflozina (10 mg; 25 mg) + Linagliptina (5 mg) – nome comercial Glyxambi;
• Canagliflozina (50 mg) + Metformina (1000 mg) – nome comercial Vokanamet;
• Ertugliflozina (2,5 mg; 7,5 mg) + Metformina (1000 mg) – nome comercial Segluromet.

Insuficiência cardíaca e utilização dos iSGLT2

A insuficiência cardíaca (IC) é uma doença muito prevalente nos doentes com DM tipo 2, tendo-se verificado que a utilização dos iSGLT2 nesta população tinha elevada influência na redução do risco de morte por causa cardiovascular e na hospitalização por IC. Existem diversos mecanismos associados a esta classe farmacológica que parecem explicar alguns dos benefícios cardiovasculares encontrados em diversos estudos. Efetivamente, além dos benefícios metabólicos já perfeitamente estabelecidos e conhecidos, os iSGLT2 reduzem a reabsorção de glicose e sódio no túbulo contornado proximal, promovendo a natriurese e a diurese osmótica. Assim, e tendo em conta que os doentes com IC apresentam retenção hidrossalina crónica, beneficiam de fármacos com ação diurética, tal como aquela demonstrada pelos iSGLT2. Além desta ação, os iSGLT2 apresentam ainda efeitos sobre o metabolismo miocárdico, nos transportadores iónicos, na fibrose, na redução da pressão arterial e melhoria da função endotelial, bem como na redução do stress oxidativo, tornando mais robusto o seu benefício no tratamento de doentes com IC com ou sem diabetes.

A melhoria da função ventricular esquerda resulta quer da diminuição da pré-carga, motivada pela diurese osmótica e natriurese, quer da diminuição da pós-carga, fruto da redução da pressão arterial. Estes fármacos contribuem, igualmente, para uma redução da atividade do sistema nervoso simpático, contribuindo, também desta forma, para uma redução da pressão arterial. Também o aumento do hematócrito que se observou com a utilização desta classe farmacológica, e que pode ser justificado pela redução do volume plasmático, mas também por uma possível estimulação da eritropoiese, traz benefícios ao nível cardíaco, visto que a maior libertação de oxigénio resultante da hemoconcentração parece ter um efeito cardioprotetor.

Ainda no que diz respeito aos benefícios cardíacos, outro mecanismo apontado é o da utilização dos corpos cetónicos como fonte de energia cardíaca. De facto, existe aumento da produção de β-hidroxibutirato com os iSGLT2, que é então utilizado pelo transportador de monocarboxilato (MCT) do miocárdio e, posteriormente, na mitocôndria, é catalisado pela β-hidroxibutirato desidrogenase 1 (HBD) em acetoacetato. Esta forma de obtenção de energia é das que tem maior produção de ATP, sendo uma fonte de energia mais eficiente, constituindo uma mais-valia nas células cardíacas, com evidência de um efeito positivo na hipertrofia cardíaca e na IC.

A ativação desregulada do transportador de Na+ e H+ do tipo 1 (NHE1), típica da IC, conduz a níveis aumentados de Na+ e Ca2+ intracelulares, o que, por conseguinte, leva a stress oxidativo nos miócitos cardíacos e acumulação de espécies reativas de oxigénio (ROS), que estão envolvidas em vias de sinalização que promovem a hipertrofia, fibrose e morte celular. Os iSGLT2 inibem a atividade do NHE1, melhorando a sobrecarga citoplasmática de sódio e o stress oxidativo dos miócitos cardíacos.

Estes benefícios foram bem demonstrados em vários ensaios clínicos. No Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) avaliou-se a segurança do tratamento com empagliflozina em doentes com DM tipo 2 com alto risco cardiovascular e foi demonstrada uma redução de 38% da morte cardiovascular, 35% da hospitalização por IC e 32% de mortes por qualquer causa nos doentes tratados com o fármaco. Outro ensaio que avaliou o desfecho cardiovascular com a toma de iSGLT2 foi o CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS), que também revelou uma redução do enfarte do miocárdio não fatal ou AVC não fatal e de hospitalizações por IC, face ao placebo.

O ensaio Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients With Chronic Heart Failure (DAPA-HF) foi o primeiro estudo desenvolvido para avaliar especificamente o efeito desta classe farmacológica em doentes com IC de fração de ejeção reduzida, com ou sem diabetes. Na população sob tratamento com o iSGLT2 (dapagliflozina 10 mg), verificou-se uma redução de primeiros episódios de agravamento da IC (10% vs. 13,7%), menos mortes por causas cardiovasculares (9,6% vs. 11,5%), e também menos mortes por outras causas (11,6% vs. 13,9%), na população com e sem diabetes. O ensaio EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced), cujo objetivo foi entender a segurança e eficácia da empagliflozina em doentes com IC de fração de ejeção reduzida e terapêutica médica otimizada, também revelou um menor risco de morte cardiovascular e hospitalização por IC independentemente da presença ou ausência de diabetes. 

Tendo em conta os resultados obtidos nos múltiplos ensaios clínicos desenvolvidos, a American Diabetes Association (ADA) e a European Association for the Study of Diabetes (EASD) estabeleceram como terapêutica de primeira linha a utilização de iSGLT2 com evidência de redução de IC nos doentes diabéticos, independentemente da terapêutica em curso e da HbA1c. Também a Sociedade Europeia de Cardiologia recomendou a utilização de dapagliflozina 10 mg uma vez por dia ou empagliflozina 10 mg uma vez por dia como terapêutica de primeira linha em todos os doentes com IC com fração de ejeção reduzida tratados com inibidor da enzima de conversão da angiotensina/antagonista do recetor da angiotensina, beta-bloqueante e antagonista de mineralocorticoide, independentemente de apresentarem ou não diabetes. Como consequência, ambos os fármacos receberam aprovação formal para o tratamento da IC com fração de ejeção reduzida. Mais recentemente, a empagliflozina recebeu aprovação pela EMA para o tratamento da IC com fração de ejeção preservada.

Doença renal crónica e os ISGLT2

Ficaram claros os benefícios da utilização dos iSGLT2 na terapêutica da IC. Contudo, o potencial destes fármacos não se esgota nesta indicação. De facto, vários estudos foram demonstrando os importantes benefícios ao nível renal. Vários mecanismos têm sido apontados como responsáveis por uma melhoria da função renal atribuída a esta classe farmacológica. Por um lado, podemos identificar mecanismos indiretos que contribuem para esta proteção renal. Logo à partida, o melhor controlo glicémico, a perda ponderal, bem como a redução da pressão arterial, constituem fatores protetores importantes. Por outro, identificam-se efeitos renais diretos. 

O efeito osmótico obtido pela glicosúria e natriurese promove um aumento da quantidade de líquido ao nível do túbulo contornado distal, levando à libertação de sódio para o aparelho justaglomerular da mácula densa. Consequentemente, ocorre uma ativação do feedback tubuloglomerular, que desencadeia a vasoconstrição da arteríola aferente, com redução da pressão intraglomerular e da albuminúria, e consequente nefroproteção. Adicionalmente, está descrita a supressão de fatores pró-inflamatórios e pró-fibróticos nos rins, através da redução da hiperglicemia e da ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Ainda, a possível redução da isquemia renal também está descrita como um fator nefroprotetor.

O ensaio clínico A Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD)22 foi um estudo internacional, multicêntrico, aleatorizado, com dupla ocultação e controlado com placebo que incluiu doentes com doença renal crónica com taxas de filtração glomerular estimadas (TFGe) entre 25 e 75 ml/ min/1,73 m2 e albuminúria (Ratio Albumina/ Creatinina na Urina ≥ 200e ≤ 5000 mg/g). O objetivo do estudo foi avaliar o efeito da dapagliflozina, em comparação com o placebo, quando adicionada ao tratamento padrão, na incidência do endpoint composto de ≥ 50% de redução sustentada da TFGe, doença renal terminal, morte cardiovascular ou renal. O estudo foi interrompido de forma precoce, tal foi a eficácia demonstrada pela dapagliflozina e a sua superioridade em relação ao placebo. Efetivamente, a dapagliflozina foi superior na redução do endpoint primário composto de ≥ 50% de redução sustentada na TFGe, progressão para doença renal terminal, morte cardiovascular ou renal.

O tratamento com dapagliflozina melhorou a sobrevivência global dos doentes com doença renal crónica, com uma redução significativa da mortalidade por todas as causas. Importa referir que este benefício foi consistente nos doentes com doença renal crónica com e sem DM tipo 2. Assim, de acordo com os Standards of Medical Care in Diabetes de 2022, publicados pela ADA, está recomendada a utilização como terapêutica de primeira linha de iSGLT2 em doentes diabéticos com doença renal crónica estabelecida e um ratio albumina/creatinina na urina superior ou igual a 200 mg/g, independentemente da terapêutica antidiabética que esteja em curso.

Diabetes mellitus tipo 1 e utilização dos iSGLT2

A terapêutica da DM tipo 1 baseia-se na utilização de insulina basal e prandial, no sentido de mimetizar a secreção fisiológica de insulina pelo pâncreas. Efetivamente, a terapêutica com insulina basal/bólus constitui a única opção terapêutica efetiva para o tratamento desta patologia. No entanto, e embora tenha havido avanços notórios nesta abordagem terapêutica, nomeadamente através da utilização de bombas de insulina, monitorização contínua da glicose e a utilização de sistemas closed-loop, o risco de hipoglicemia e aumento de peso associado à utilização de insulina é uma desejados e o controlo adequado da sua doença.

Neste contexto, a aposta em terapêuticas adjuvantes para o tratamento da DM tipo 1 que contribuam para uma melhoria do controlo glicémico tem sido encorajada. A maioria dos fármacos não insulínicos aprovados para a DM tipo 2 não constituem alternativas efetivas. Contudo, os iSGLT2 revelaram-se opções válidas como terapêutica adjuvante na DM tipo 1. 

Inicialmente usada em regime off-label, a dapagliflozina recebeu aprovação da EMA para utilização como co-adjuvante na DM tipo 1 em 2019. Efetivamente, os iSGLT2 atuam de forma independente da insulina, melhorando o controlo glicémico sem aumentar os efeitos adversos típicos da terapêutica insulínica, nomeadamente a hipoglicémia e o aumento de peso. Os ensaios clínicos DEPICT-127 e DEPICT-228 demonstraram que o uso de dapagliflozina 5 mg, uma vez por dia, como adjuvante da terapêutica insulínica, melhorou o controlo glicémico e reduziu a dose diária total de insulina e o peso relativamente ao placebo, em doentes com DM tipo 1 com controlo inadequado da doença, após 24 semanas de tratamento. O fármaco foi bem tolerado pelos doentes, com um perfil de segurança e risco de hipoglicémia globalmente semelhantes àqueles que foram encontrados no grupo placebo.

A utilização desta terapêutica adjuvante deve obedecer a determinados critérios. De facto, os doentes são selecionados para iniciar este regime apenas se tiverem um IMC> 27 Kg/m2 e se necessitarem de doses de insulina de, pelo menos, 0,5 unidades/Kg peso corporal/dia. Além disso, e tendo em conta o risco de cetoacidose diabética em doentes a cumprir esta terapêutica com iSGLT2 e insulina, especificamente um tipo de cetoacidose de apresentação atípica (cetoacidose euglicémica), os doentes deverão participar num programa educacional que inclua aspetos como a monitorização de corpos cetónicos, quando procurar ajuda médica, quando interromper a medicação e a necessidade de evitar álcool, drogas ilícitas e dietas restritivas (nomeadamente dietas com restrição de hidratos de carbono ou dieta cetogénica).

Vários estudos demonstraram os benefícios da utilização desta terapêutica adjuvante no controlo da DM tipo 1, com melhoria de várias métricas importantes para avaliar a doença, nomeadamente melhoria no coeficiente de variabilidade, tempo no alvo, peso e redução da dose diária total de insulina.

Surpreendentemente, a aprovação da dapagliflozina para esta indicação terapêutica foi retirada em 2022 pela empresa que a comercializa, pelo que a utilização deste fármaco nesta condição clínica terá que ser novamente considerada como off-label. 

Conclusão

Os fármacos iSGLT2 vieram não só revolucionar a terapêutica da DM tipo 2, como também mudar por completo o paradigma do tratamento da insuficiência cardíaca e da doença renal crónica. A grande diversidade de mecanismos que possuem explica estas indicações terapêuticas tão vastas. Estas novas utilizações clínicas são testemunhos francos de como a contínua investigação científica pode apresentar resultados surpreendentes que melhoram a qualidade de vida dos doentes. A atuação multidisciplinar de médicos e farmacêuticos, que terão um papel fundamental na gestão dos efeitos adversos e em procedimentos de revisão da medicação, deve ser encorajada, no sentido de garantir que os regimes farmacoterapêuticos dos doentes estão otimizados e alinhados com aquelas que são as recomendações das guidelines internacionais.

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