A Organização Mundial da Saúde define quantitativamente o sobrepeso e a obesidade através dos valores do índice de massa corporal (IMC): peso (kg)/altura (m2).¹ O sobrepeso é definido por um IMC >25 kg/m2 e a obesidade por um IMC > 30 kg/m2 [obesidade moderada (30-34,9 kg/m2), obesidade grave (35-39,9 kg/m2) e a denominada mórbida (>40 kg/m2)].^1,2 As complicações de saúde derivadas do excesso de gordura corporal aumentam à medida que o IMC aumenta.³

A obesidade é um fator de risco para doenças cardiovasculares como a diabetes tipo 2, a hipertensão ou a dislipidemia.^1,2,4,5 O excesso de peso aumenta o risco de litíase biliar, refluxo gastroesofágico, apneia do sono, osteoartrose,^2,6 esteatose hepática,⁶ cataratas e atraso na cicatrização de feridas.² A obesidade tem sido associada a um risco aumentado de cancro colorretal, da mama, endometrial, renal,^2,5 do ovário e da próstata. A obesidade pode ter consequências sociais e psíquicas ligadas a estigmatização e a discriminação.² As comorbilidades associadas à obesidade aumentam a morbimortalidade e os custos com a saúde.⁷

Há medicamentos que causam ou agravam a obesidade por aumentarem o apetite ou a apetência por açúcar, perturbarem o metabolismo glucídico, modificarem a distribuição da gordura ou diminuírem a atividade física. Entre os fármacos que favorecem o aumento de peso estão: hipoglicemiantes, neurolépticos (especialmente os atípicos), antidepressores, benzodiazepinas, lítio, antiepiléticos, piracetam, corticosteroides e alguns anti-histamínicos.²

Obesidade e tratamento atual

A obesidade é uma doença crónica e multifatorial que precisa de uma abordagem multidisciplinar,⁸ requer um tratamento de longo prazo e estratégias eficazes para a manutenção do peso.⁹ As mudanças no estilo de vida são a base para controlar o excesso de peso.⁷ Associar medidas dietéticas equilibradas à atividade física é mais eficaz para diminuir o peso.² Será necessária uma redução da ingestão calórica a longo prazo. A atividade aeróbica (30-60 min) na maioria dos dias da semana pode levar a uma pequena redução de peso e gordura, melhoria nos parâmetros cardiometabólicos e manutenção da perda de peso.³ O objetivo do tratamento é prevenir, tratar ou reverter as complicações da obesidade e melhorar a qualidade de vida.^1,4 Na maioria das pessoas, uma diminuição de 5% do peso inicial reduz o risco de complicações,^2,10 diminui a pressão arterial, a colesterolemia, a incidência de diabetes e os problemas respiratórios e proporciona uma melhoria funcional na artrose do joelho. O benefício da perda de peso na redução da mortalidade em pessoas com sobrepeso ou obesidade é incerto.²

Não existem ensaios clínicos aleatorizados que o confirmem. Contudo, há alguma evidência procedente de estudos observacionais.¹ Existem alguns regimes para emagrecer drásticos (pobres em gorduras, hiperproteicos, nutrição só com alguns alimentos, regimes dissociados). Nenhum destes tem maior eficácia do que uma restrição calórica moderada e equilibrada. Os regimes muito restritivos expõem a efeitos graves: carências, desnutrição, litíase biliar, hiperuricemia, hipotensão ortostática ou diminuição da densidade óssea.²

Cirurgia bariátrica

A cirurgia bariátrica é reservada para casos graves (IMC ≥40 kg/m2 ou 35 a 39,9 kg/m2 com pelo menos uma comorbilidade grave) que não atingiram as metas de perda de peso com outras intervenções.¹ Algumas sociedades médicas recomendam-na, por ter mostrado maior perda de peso e duração do efeito, e melhores resultados em saúde do que a terapêutica farmacológica.¹¹ Contudo, não é a primeira escolha para a maioria das pessoas.⁵ Expõe a complicações^,2,10 por vezes mortais.² Podem ser utilizados dispositivos para tratamento da obesidade se os medicamentos forem ineficazes ou não tolerados, em doentes que não podem ou não querem submeter-se à cirurgia, ou, como uma transição, antes desta.¹

Tratamento farmacológico

O tratamento farmacológico da obesidade deve ser considerado apenas quando não se consegue a perda de peso desejável com mudanças no estilo de vida.^3,12 Pode ser útil em pessoas incapazes de realizar modificações comportamentais por dificuldades relacionadas com doenças crónicas.⁶ Ao longo do tempo, diversos fármacos antiobesidade mostraram problemas de segurança.⁴ Os primeiros utilizados foram os simpaticomiméticos (ex.,fentermina) e serotoninérgicos (fenfluramina), tendo sido retirados do mercado na Europa pelo risco de eventos cardíacos, entre outros.⁵ Outros fármacos com ação no sistema nervoso central foram retirados por transtornos psiquiátricos e risco aumentado de suicídio (rimonabant) e de eventos cardiovasculares graves (sibutramina).^4,5,10,13 As opções para o tratamento da obesidade atualmente autorizadas em Portugal incluem:

• Orlistato;
• Liraglutido;
• Bupropiom e naltrexona em associação.

Os medicamentos devem ser usados em conjunto com uma alimentação saudável, atividade física e modificação comportamental. A decisão de iniciar a terapêutica deve ser individualizada.⁶ As pessoas em tratamento devem estar motivadas e participar no controle da sua doença.⁸

Orlistato

O orlistato é um inibidor reversível das lipases gástricas e pancreáticas, que altera a digestão gastrointestinal da gordura.⁸ Esta não é hidrolisada por completo, aumentando a sua excreção fecal.⁶ Administrado três vezes ao dia, durante ou até 1 hora após as refeições, o orlistato reduz em cerca de 30 % a absorção da gordura ingerida.^4,11 O orlistato é indicado no tratamento da obesidade ou em pessoas com sobrepeso (IMC ≥ 28 kg/m2) com fatores de risco associados, em conjunto com uma dieta hipocalórica moderada.⁵ Foi comercializado inicialmente na forma de cápsulas de 120mg (sob prescrição médica) e, posteriormente, foi aprovada uma apresentação com 60 mg como medicamento não sujeito a receita médica.^5,8 A eficácia do orlistato foi mostrada em diversos ensaios clínicos e meta-análises.^4,5 Facilita uma diminuição de peso moderada.¹⁰

No amplo estudo XENDOS (Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects), o orlistato resultou em perda de peso significativamente superior ao placebo (-10,6 kg vs. -6,2 kg em 1 ano e -5,8 kg vs. -3,0 kg após 4 anos, respetivamente), além de uma redução nos fatores de risco cardiovascular.¹³ O orlistato também reduziu significativamente a incidência de diabetes tipo 2 em comparação com o placebo (6,2% vs. 9,0%), ao longo de 4 anos,^6,12 o que corresponde a uma redução do risco de ≈37%.^7-9 Uma meta-análise de 12 estudos realizados com orlistato e intervenção dietético-comportamental mostrou perdas de 8% do peso inicial em 12 meses,⁶ mantendo a perda depois de 3 anos de tratamento,^5,8 com uma diferença média relativamente ao grupo controlo de 3 kg.^5,6 O orlistato pode afetar positivamente as comorbilidades relacionadas com o excesso de peso.⁷ Em indivíduos com obesidade e intolerância à glicose o orlistato mostrou redução na progressão para diabetes tipo 2;^11,14 em pessoas com diabetes tipo 2 diminuiu os níveis de hemoglobina glicosilada (HbA1c) e de glicemia em jejum;^4,11,15 adicionalmente, mostrou redução na pressão arterial.^6,9,11,12 O orlistato melhora também alguns valores de lípidos séricos,^4,6,12-14 em maior grau do que pode ser explicado apenas pela redução de peso.⁶ Contudo, ainda são necessários outros estudos sobre os resultados cardiovasculares.⁹

O orlistato causa com frequência efeitos gastrointestinais, que incluem flatulência, cólicas, incontinência fecal, urgência intestinal, e esteatorreia.^5,6,8,11 São o principal motivo para a interrupção do tratamento¹⁶ e ocorrem principalmente após a ingestão de um alto teor de gordura. Para evitá-los, recomenda-se que a ingestão diária de gorduras não ultrapasse 30% das calorias.^6,11,14 Foram relatadas raramente lesões hepáticas graves com o uso de orlistato, mas não foi estabelecida uma relação causal.⁶ Raramente, foi relacionado com colelitíase e pancreatite.¹⁴ O orlistato causa um aumento na absorção intestinal de oxalato,^6,14 o que pode contribuir para o desenvolvimento de cálculos renais,^14,16 e de lesão renal aguda.^6,11,14 A função renal deve ser vigiada periodicamente,¹¹ e não se recomenda a utilização em indivíduos com história de cálculos de oxalato de cálcio.^6,7

O orlistato está contraindicado em caso de má absorção digestiva, colestase,^7,11,12 e durante a gravidez^11,12,14 e o aleitamento.^4,6,7 O orlistato pode diminuir a absorção de vitaminas lipossolúveis,^{2,5,7,9,12,14} podendo ser aconselhado um suplemento multivitamínico,^6,9,11,12 tomado pelo menos 2 horas antes ou após a administração do orlistato,⁵ ou ao deitar.⁶ Também pode diminuir a absorção de ciclosporina, amiodarona,^5,7,14 alguns antiepilépticos,^2,5,7 levotiroxina,^2,7 e de antirretrovirais para o tratamento do VIH.¹⁴ Uma diminuição na absorção da vitamina K pode tornar necessária uma redução da dose de varfarina.^6,14

Liraglutido e GLP-1

O agonista do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), uma incretina, estimula a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas e inibe a libertação de glucagon de uma forma dependente da glicose. Também retarda o esvaziamento gástrico, aumenta a saciedade pós-prandial e reduz a ingestão de alimentos.^4,11,12

O liraglutido, com nome comercial Victoza, é um análogo do GLP-1 utilizado habitualmente no tratamento da diabetes tipo 2 (1,2-1,8 mg/dia).⁷ Mais recentemente, foi autorizada uma nova apresentação, indicada, como complemento de uma dieta hipocalórica e aumento da atividade física,⁵ para o controlo de peso em adultos com IMC ≥30 kg/m2 ou entre 27-30 kg/m2 na presença de pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso, como alterações na glicemia, hipertensão, dislipidemia ou apneia obstrutiva do sono.⁶

A dose inicial recomendada de liraglutido é de 0,6mg/dia (administração subcutânea), seguida de escalonamento semanal da dose em incrementos de 0,6 mg até atingir a dose diária máxima de 3 mg.^5,6,11,16 A titulação pode ser mais lenta se o liraglutido for mal tolerado (por ex., náuseas, vómitos). A dose máxima tolerada (se inferior a 3 mg) pode ser continuada, se for eficaz na perda de peso.^6,16 Os dados que demonstram uma perda de peso sustentada (> 3 anos) são escassos. O liraglutido foi associado a uma redução significativa do peso em pessoas com diabetes, relatada também em não diabéticos.⁶

A eficácia do liraglutido na obesidade foi estudada em 4 ensaios clínicos em indivíduos com sobrepeso e obesos – SCALE (Satiety and Clinical Adiposity, Liraglutide Evidence),^8,13 que compararam o uso do liraglutido associado a alterações comportamentais, em indivíduos com e sem comorbilidades associadas, com placebo, mostrando perda de peso significativamente maior no grupo de liraglutido, com uma proporção maior de participantes perdendo > 5% de seu peso corporal.^8,9 Num dos estudos, a incidência de novos casos de pré-diabetes (7,2% vs. 20,7%) e diabetes (0,2% vs. 1,1%) foi significativamente menor nos tratados com liraglutido. O estudo realizado em doentes obesos com apneia obstrutiva do sono mostrou melhorias significativas na gravidade da apneia.^8,11,15

Além da perda de peso, o liraglutido mostrou efeitos favoráveis nos resultados cardiovasculares em indivíduos obesos com diabetes tipo 2.¹² Em alguns estudos houve melhora no controle glicémico e no perfil lipídico e redução da pressão arterial.^9,12,15 São necessários estudos adicionais para definir resultados a longo prazo numa população grande e diversa, incluindo os efeitos na morbilidade e mortalidade cardiovascular.¹⁵ Os resultados cardiovasculares não foram estudados em pessoas obesas sem diabetes.⁶

O estudo LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) em doentes com diabetes e alto risco cardiovascular mostrou uma redução na mortalidade por causas cardiovasculares e menor taxa de enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral não fatais comparativamente com o grupo controlo.^9,13 Os efeitos adversos mais frequentes do liraglutido são gastrointestinais (náuseas, diarreia, vómitos, obstipação, dispepsia).^4,6,11,15,16 São efeitos ligeiros a moderados, transitórios,^7,8,15 atenuados com o aumento gradual da dose.¹⁶ Foram relatadas hipoglicemia, cefaleia, aumento da frequência cardíaca,^5,15 maior incidência de litiase biliar,^5,11,16 tonturas, insónia, astenia,⁴ e pancreatite.^5,6,13,16 O risco desta última não parece aumentar significativamente,^9,11 mas faltam dados de longo prazo.⁹ O liraglutido não deve ser usado em pessoas com insuficiência renal ou hepática grave,^7,16 história de pancreatite,^8,16 gravidez, e em pessoas com história pessoal ou familiar de cancro medular da tiroide ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2.^6,7,11 Deve existir precaução em história de colelitíase, gastroparesia,^7,8 ou doença inflamatória intestinal.⁷ Devido ao risco de hipoglicemia, quando tomado com insulina ou com uma sulfonilureia é necessária a monitorização da glicemia, podendo ser precisa uma redução da dose.⁶ Não é recomendado no aleitamento.^7,15

Bupropiom e Naltrexona

A associação de bupropiom e naltrexona (BN) está disponível em comprimidos de libertação prolongada com 90/8 mg.¹¹ O bupropiom é um inibidor seletivo da recaptação da dopamina e da noradrenalina,^8,11 usado no tratamento da depressão e na cessação tabágica.^6,13 A naltrexona é um antagonista de recetores opioides usado no tratamento da dependência de álcool e opioides. Embora o mecanismo de ação não seja claro, postula-se que ambos os fármacos têm um efeito sinérgico nos centros da fome localizados no hipotálamo.^8,13 A ação inibitória sobre o apetite do bupropiom é transitória, devido a um mecanismo de autorregulação mediado por endorfina. Esta seria bloqueada pela naltrexona, mantendo a ação anorexígena por longo tempo.⁷ A associação BN está indicada como adjuvante de uma dieta hipocalórica e de aumento da atividade física para controle de peso em adultos com IMC ≥30 kg/m2 (obesidade) ou IMC entre 27-30 kg/m2, na presença de pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso.^5,6

A dose inicial, um comprimido/dia, é aumentada em um comprimido/semana ao longo de quatro semanas, até uma dose máxima de dois comprimidos de manhã e dois comprimidos à tarde.^2,5,6,8 Este aumento lento da dose minimizará as náuseas, um efeito colateral comum.¹²

Em vários estudos clínicos, BN mostrou eficácia na redução do peso, dependente da dose.⁹ A evidência de eficácia clínica é baseada em 4 estudos (Contrave Obesity Research: COR-1, COR-II, COR-BMOD e COR-diabetes) realizados em indivíduos com sobrepeso e obesidade com comorbilidades associadas. Comparada com placebo, a associação mostrou redução de peso de cerca de 4 a 5%.^5,6,11,12,16 A percentagem de perda de peso observada nos dois primeiros ensaios COR com BN (360/32 mg) em comparação ao placebo foi de 6,1% vs. 1,3% e 6,4% vs. 1,2% respetivamente.¹² É alcançada uma maior perda de peso (9,3% vs. 5,1%) quando se combina com um programa com modificações alimentares e comportamentais. ^7,8,12 No ensaio realizado em pessoas com diabetes tipo 2, a perda de peso foi de 5,0% vs. 1,8% com o placebo,¹² aumentando também o número de pessoas com uma perda ≥5 % (44,5 % vs. 19 %).⁴ Além disso, houve redução da HbA1c em relação ao valor basal. Os ensaios revelaram melhorias no colesterol-HDL e nos triglicerídeos nos tratados com BN.^4,10-12 A eficácia a longo prazo é desconhecida.¹³

Têm sido relatados efeitos adversos como náusea (muito frequente), cefaleias, tontura, vómito, boca seca, obstipação,^5,6,11,12 e insónia,^6,8 que tendem a diminuir após várias semanas de tratamento.⁷ Foram detetados casos de aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial.^5,6,10,12 É recomendado medir a pressão arterial antes de iniciar o tratamento com BN e depois periodicamente.6 Um ensaio de segurança realizado em doentes com sobrepeso ou obesos com risco cardiovascular aumentado (LIGHT) foi finalizado precocemente, devido à divulgação pública de dados preliminares favoráveis ao fármaco, quando só tinha sido realizado 25% do estudo.^6,7 A segurança cardiovascular permanece desconhecida, exigindo investigação mais aprofundada,^6,11 que avalie resultados cardiovasculares e na condução cardíaca.⁶

As contraindicações incluem gravidez, hipertensão não controlada, transtorno alimentar,^6-8,11 convulsões e uso de inibidores da monoamina oxidase ou sua interrupção nos 14 dias anteriores.^6,11 Também não deve ser usado em mulheres a amamentar, em depressão grave,⁸ e naqueles que estão numa fase de abstinência abrupta do álcool ou em tratamento com opioides.^5,7,8 Em doentes com insuficiência renal ou hepática é recomendado o ajuste da dose ou a não utilização, dependendo da gravidade.⁶ Atenção especial deve ser dada à presença de arritmia cardíaca, glaucoma de ângulo estreito, enxaquecas persistentes, ataques de ansiedade generalizada, e doenças hepáticas ou renais.⁸ A associação BN pode interagir com outros medicamentos metabolizados pelo CYP2D6 como, por exemplo, metoprolol, propafenona, flecainida, ticlopidina, clopidogrel, venlafaxina, antidepressores tricíclicos, carbamazepina, fenitoína, antirretrovirais, ciclofosfamida ou tamoxifeno.⁷ Deve existir vigilância da depressão ou pensamentos suicidas.⁶ A falta de dados de segurança cardiovascular a longo prazo limita o seu uso em doentes com risco cardiovascular aumentado.^4,9,12

Qual dos medicamentos é a melhor escolha?

Os fármacos mostram eficácia na redução de peso. Contudo, muitos ensaios têm importantes limitações e existem poucos ensaios comparativos.⁶ A eficácia dos medicamentos costuma ser limitada a uma redução de 5 a 10% no peso corporal num ano.^4,9,10 A perda de peso varia de acordo com as mudanças no estilo de vida efetuadas.⁴ O liraglutido pode ser usado em pessoas com e sem diabetes, mas é preferido nas pessoas com diabetes tipo 2 ^6,9,15 e, particularmente, naqueles com doença cardiovascular.⁶ Parece seguro a nível cardiovascular, embora a maioria dos estudos tenha analisado o uso de uma dose menor.¹⁶ Devido a estes aspetos de segurança, ao baixo potencial de interferência com outros fármacos e aos possíveis benefícios no controlo glicémico, além de uma maior redução ponderal,^8,15 é considerado por alguns como fármaco de primeira linha.^1,6,8 No entanto, os efeitos colaterais gastrointestinais, a necessidade de uma injeção diária e os custos da terapêutica podem limitar uma utilização mais ampla.^6,15

O uso do orlistato está bem estabelecido e apresenta um perfil de segurança aceitável,¹⁰ embora os efeitos colaterais gastrointestinais possam limitar o seu uso.^1,6,10 Melhora vários fatores de risco cardiovascular e o tratamento a longo prazo diminui a incidência de diabetes,¹⁰ podendo ser adequado em indivíduos sem problemas intestinais que não desejem um medicamento com possíveis efeitos centrais.⁸

Embora a associação Bupropiom e Naltrexona possa ser útil em alguns casos,⁹ devido à incerteza sobre os seus efeitos cardiovasculares, alguns especialistas preferem usar outros fármacos.⁶ Este aspeto limita o uso em pessoas com risco cardiovascular aumentado.⁹ Podem beneficiar do seu uso doentes com alguma impulsividade alimentar.⁸

As características e comorbilidades individuais devem ser consideradas na escolha do tratamento,¹⁰ e também os possíveis efeitos adversos e as preferências do doente.⁶

No tratamento de comorbilidades específicas em pessoas com obesidade devem-se escolher medicamentos não associados a aumento de peso.^3,6 A seleção de um antidiabético deverá ter em atenção os efeitos no peso. Por exemplo, a insulina, as sulfonilureias, as meglitinidas e as tiazolidinedionas promovem o aumento de peso.¹⁰ É necessário avaliar se é possível substituir esses fármacos por outros com efeito neutro, ou que possam facilitar a perda de peso.⁴ Por exemplo, embora a metformina não produza perda de peso suficiente (5%) para ser considerada como “fármaco antiobesidade” é uma boa escolha para indivíduos com sobrepeso e alto risco de diabetes.⁶ Por este motivo, em monoterapia, é de escolha em diabéticos com obesidade.⁴ 

Também os inibidores do cotransportador de sódio e glucose 2 e os agonistas do GLP-1 promovem perda de peso.^9,10 O efeito de redução de peso não é a principal indicação destes fármacos, mas pode ser desejável. Outros exemplos de fármacos que têm a perda de peso como um efeito colateral incluem: o topiramato, que pode ser uma boa opção de tratamento para pessoas obesas com enxaqueca; o roflumilaste (na doença pulmonar obstrutiva crónica), o bupropiom e a fluoxetina (entre os antidepressores).⁹

Após o início da terapia farmacológica, há que monitorizar a perda de peso, a pressão arterial e a frequência cardíaca.⁶ As agências de saúde recomendam um controlo estrito da segurança cardiovascular dos medicamentos em desenvolvimento, a realização de planos de gestão de risco e a suspensão do tratamento se o doente não tiver perdido pelo menos 5% do peso corporal basal,^4,8,13 após um determinado intervalo de tempo.⁴ A perda de peso pode causar hipoglicemia em pessoas em tratamento para a diabetes. A automonitorização da glicemia deve ser realizada com maior frequência, especialmente nos tratados com insulina ou secretagogos de insulina (como sulfonilureias ou meglitinidas). Nestes casos deve ser realizada pelo menos diariamente durante o início e a titulação da dose dos medicamentos para perda de peso. Em diabetes bem controlada, pode ser aconselhável reduzir a dose desse tipo de antidiabéticos durante as primeiras quatro semanas de tratamento antiobesidade, ajustando conforme necessário com base nos valores de glicemia.⁶

Semaglutido e outros medicamentos em investigação

Encontram-se em investigação diversos fármacos para tratamento da obesidade, mas nenhum parece ser ainda o ideal. Entre eles:

• Cetilistato, inibidor das lípases que poderia ter uma melhor tolerância do que o orlistato;¹⁰
• Tesofensine, inibidor do transportador de noradrenalina, dopamina e serotonina;^10,11,13
• Dapagliflozina, desenvolvida para a diabetes;¹⁰
• Zonisamida-bupropiom;¹³
• Setmelanotide.¹¹

Semaglutido

O semaglutido, com nome comercial Ozempic, outro agonista do recetor de GLP-1,^7,10,11 parece proporcionar uma perda de peso superior ao liraglutido em administração oral ou injeção subcutânea semanal, mas a eficácia ainda tem de ser confirmada.¹⁰ Também se estudam associações, que possam agir em diferentes centros de controle do apetite e da saciedade, e novos mecanismos, que possam contribuir para melhorar as comorbilidades associadas à obesidade, sem aumento do risco cardiovascular ou renal.⁷

Neurotransmissores e hormonas

Vários neurotransmissores e hormonas envolvidos na regulação do equilíbrio entre a ingestão e o gasto calórico poderiam, teoricamente, representar possíveis alvos de tratamento como por exemplo:

• Leptina, uma proteína sintetizada nos adipócitos, que regula a adiposidade e modula a conduta na ingesta,
• Peptídeo YY (PYY), uma hormona intestinal que suprime o apetite e diminui a ingesta calórica.⁴

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A dismenorreia (DS), definida como uma menstruação dolorosa, é um dos distúrbios ginecológicos mais comuns entre as mulheres em idade reprodutiva.^1,2 As taxas de prevalência da DS variam amplamente na literatura. São difíceis de determinar, porque são usadas diferentes definições e há variações nos critérios de diagnóstico. As diferenças, provavelmente, são também resultado das diversas populações estudadas.³ A DS afeta a qualidade de vida e representa uma carga substancial para a saúde pública, com importante impacto económico.¹ Em alguns casos, a dor é tão intensa que impede a realização das atividades normais durante vários dias por mês.⁴ 

Os estudos mostraram que a DS é uma das principais causas de absentismo escolar ou laboral em adolescentes ou mulheres jovens.^1,2,5,6 Também interfere com as atividades sociais e familiares e com a prática de desporto.⁵ Apesar do seu impacto, poucas mulheres procuram tratamento médico, aceitando a DS como parte do seu ciclo menstrual.^2,6 A dismenorreia é frequentemente subnotificada e subtratada.⁷ Em muitas mulheres, a DS tende a diminuir de intensidade com o avançar da idade,^4,6,7 podendo também melhorar após o parto.^4,8 A DS é classificada, pela sua etiologia, como primária ou secundária.⁵

Dismenorreia primária mecanismo causas e sintomas

A DS primária não está associada a outras doenças ou a uma patologia pélvica identificável. Usualmente, desenvolve-se 6 a 12 meses após a menarca (primeira menstruação),^3,5-7 uma vez que os ciclos se tornam regulares,³ e tende a recorrer em cada ciclo menstrual.⁶ A DS primária ocorre só nos ciclos ovulatórios.⁵ A fisiopatologia da DS primária não é bem compreendida.^1,5,9 No entanto, a hipersecreção de prostaglandinas (PG) no revestimento interno do útero desempenha um papel importante,^1,7 sendo a PGF2a e a PGE2 as principais envolvidas na DS primária.^2,7 O nível de progesterona atinge o pico na fase lútea do ciclo menstrual. Se não ocorrer a conceção, existe declínio no nível de progesterona circulante, associado à descamação endometrial, sangramento menstrual e produção de PGE2. As PG fazem com que o músculo do útero se contraia fortemente, reduzindo o fluxo sanguíneo e podendo causar dor.^4,5,8 As mulheres com DS primária apresentam níveis elevados de PG,^2,5,7,8 que causam contrações do útero mais intensas do que o normal.⁸ Vómitos, náuseas e diarreia, frequentemente experimentados juntamente com a DS, também podem ser resultado do efeito das PG.^3,5,10 Os leucotrienos e a vasopressina também podem desempenhar um papel na etiologia da DS,^3,7 ao aumentar a atividade contrátil uterina e poder causar dor isquémica, pelo efeito vasoconstritor.^1,5 O papel das citocinas e outros fatores pró inflamatórios na DS foi menos estudado.⁹

Fatores e risco na dismenorreia primária

Os fatores de risco para a DS primária incluem: menarca precoce, fluxo menstrual intenso, nuliparidade (nunca ter tido um parto), história familiar de DS,^1,3 idade inferior a 30 anos e ciclos menstruais mais longos.^1,6,7 Há evidências discordantes sobre a associação entre a dismenorreia primária e fatores de risco modificáveis, tais como tabagismo, dieta, obesidade,³ depressão, stresse ^3,5 e dados insuficientes para apoiar uma associação com o défice nutricional.³

Dismenorreia secundária

Na Dismenorreia secundária a dor é causada por patologias pélvicas subjacentes tais como:

• Endometriose,
• Pólipos endometriais,
• Miomas,
• Adenomiose,
• Doença inflamatória pélvica,
• Inserção de dispositivo intrauterino,^1-3,8
• Massas pélvicas,
• Infeção.⁶

A endometriose é a causa mais comum de DS secundária.^2,5,6,11 Acontece quando um tecido semelhante ao endometrial está presente noutras áreas do corpo, como nos ovários e nas trompas de Falópio, atrás do útero ou na bexiga.⁴ Os miomas são tumores benignos que se formam no útero. Geralmente são assintomáticos.⁸ A adenomiose desenvolve-se quando o tecido endometrial começa a crescer no miométrio.⁴ A gravidez ectópica pode-se manifestar com sintomas semelhantes à DS, sendo uma situação com potencial risco para a vida, que requer tratamento urgente. Deve ser considerada em mulheres de idade reprodutiva com hemorragia vaginal e/ou dor abdominal, especialmente em caso de amenorreia de duração superior a quatro semanas e/ou se não se conhece o estado em relação àgravidez.⁵

Dor associada

A dor associada à DS primária é geralmente de tipo cólica, com cãibras espasmódicas na parte inferior do abdómen, podendo irradiar para as costas ou parte superior das coxas.^3,5 A dor varia de leve a incapacitante,¹⁰ e pode ser esporádica e intensa, ou constante e incómoda.³ A dor começa pouco antes ou no início da menstruação com duração até 72 horas,^3,6,7,10 diminuindo à medida que esta progride.³ É particularmente intensa no primeiro dia.^2,5 Pode incluir sintomas não ginecológicos: gastrointestinais (náuseas, vómitos, diarreia), fadiga, irritabilidade, tonturas e cefaleia.^1,3,5 Em casos mais graves, distúrbios do sono.^6,7 Na DS secundária, geralmente, o início da dor ocorre vários anos após o início da menstruação e não está consistentemente relacionado com esta. No entanto, a dor pode ser exacerbada pela menstruação e persistir após a finalização, ou estar presente durante todo o ciclo menstrual. Outros sintomas ginecológicos podem ser sangramento uterino anormal, corrimento vaginal, dispareunia ^3,6 e sangramento pós-coito.³ A DS secundária costuma ser detetada em mulheres com mais idade (>24 anos) sem história de DS.² Deve-se suspeitar de DS secundária se os sintomas aparecem dois ou mais anos após a menarca, se a dor ocorre fora da menstruação se os ciclos são irregulares, ou se existe história de doença inflamatória pélvica ou de infertilidade.⁵ 

Diagnóstico

O diagnóstico de DS primária é feito sobretudo com base na história médica e na realização de um exame físico.² É importante avaliar se pode existir uma patologia subjacente indicativa de DS secundária, ou não ginecológica.³ A DS secundária é excluída através da obtenção de uma história completa que inclua: início dos sintomas em relação à menarca,^2,3 descrição da dor (duração, tipo, gravidade, fatores que a aliviam ou exacerbam), sintomas associados, características do ciclo menstrual,² presença de fatores de risco para DS primária, identificação de condições com sintomas semelhantes (por ex., síndrome do intestino irritável ou intolerância à lactose), história obstétrica e lista de medicação.³ Na DS primária o exame físico é geralmente normal.¹ Se as características correspondem à DS primária não é necessário um exame pélvico. Está indicado em adolescentes e mulheres sexualmente ativas,^1,2 quando se suspeita de uma causa secundária ou se não houver resposta ao tratamento.^1,6 Investigações adicionais podem incluir ultrassonografia pélvica,10 esfregaços vaginais e endocervicais, e um teste de gravidez, para exclusão da gravidez ectópica nas mulheres sexualmente ativas.⁶

Tratamento

O principal objetivo do tratamento da DS primária é proporcionar alívio da dor, que permita realizar a atividade habitual.^2,5,12

Anti-inflamatórios não esteroides (AINE)

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINE) exercem o seu efeito por inibição da ciclooxigenase, enzima responsável pela síntese de PG. São considerados fármacos de primeira linha no tratamento da DS primária, proporcionando alívio da dor.^1,2,6,9 Uma revisão sistemática confirmou a eficácia e segurança dos AINE na DS primária. Foram mais eficazes do que o placebo no alívio da dor e também mais eficazes do que o paracetamol, mas pode existir um risco de efeitos adversos.¹³ Não parecem existir variações de eficácia ou de segurança entre os diversos AINE.^2,6,7,13 O custo, a tolerabilidade, a duração de ação ou o regime posológico podem ajudar na escolha.^5,7 Os AINE podem ter como benefício secundário a redução do sangramento menstrual excessivo.⁶ A DS primária pode ser tratada com AINE não sujeitos a receita médica, como ibuprofeno ou naproxeno,^7,14 que são acessíveis e bem tolerados. 

Também são usados outros AINEs sujeitos a prescrição médica, como:

• Flurbiprofeno ^3,7
• Ácido mefenâmico.^1,7,12 

Os possíveis efeitos colaterais incluem sintomas gastrointestinais (vómitos, dispepsia, dor abdominal, diarreia e obstipação),^5,7,12 nefrotoxicidade, alterações hematológicas e edema.⁷ Os efeitos são geralmente leves ¹² e infrequentes em mulheres jovens saudáveis que usam AINE por períodos curtos.⁷ O aumento de dose poderá aumentar os efeitos adversos.⁵ Ter em atenção as contraindicações dos AINE (por ex., hemorragia ou ulceração gastrointestinais ativas, história de hemorragia ou perfuração gastrointestinal relacionadas com AINE, insuficiência cardíaca grave ¹⁴ ou alergia ao ácido acetilsalicílico, ou a outro AINE,^4,5,14 Evitar estes fármacos nas mulheres que estão a tentar engravidar e considerar também as possíveis interações (por ex., com anticoagulantes ou lítio).⁵ 

A terapêutica para a DS é mais eficaz se for iniciada ao primeiro sinal de menstruação ou de dor.⁴ Pode ser iniciada um a dois dias antes da data prevista para a menstruação,^2,6,7,9 continuando a toma em intervalos de dosagem regulares nos primeiros dois a três dias.^2,6 Os AINE devem ser administrados com as refeições para diminuir os efeitos adversos gastrointestinais. Se não existir melhora com um AINE, poderá ser substituído por outro de classe diferente.^2,5 A DS grave pode exigir doses mais elevadas ou o uso de terapêutica combinada.¹ Apesar da eficácia dos AINE, cerca de 20% das utilizadoras relatam um alívio mínimo ou inexistente.⁶ Nestes casos pode ser utilizado tratamento hormonal e/ou terapia não farmacológica.² 

Paracetamol

O paracetamol é um inibidor fraco da síntese de PG.⁶ Vários estudos revelaram menor eficácia em comparação com os AINE, pelo que é preferível usar apenas em dor leve a moderada. Contudo, é um analgésico alternativo quando os AINE são contraindicados ou não tolerados, e em mulheres que não desejam usar anticonceptivos.^2,5 Terem atenção situações como a desidratação crônica, a malnutrição ou a insuficiência hepática, e também a possibilidade de interações e doses cumulativas.¹⁴ 

Ácido acetilsalicílico (AAS)

O ácido acetilsalicílico tem um efeito limitado na síntese de PG, sendo modestamente eficaz. Numa revisão sistemática não se mostrou superior ao placebo. Pode aumentar o fluxo menstrual.⁵ 

Anticoncepcionais hormonais

Os anticoncecionais hormonais são também considerados tratamento de primeira linha para a DS, a menos que sejam contraindicados.^2,9 Inibem a ovulação e, consequentemente, a produção de progesterona, o que também reduz a síntese de PG.^1,2,5,6,9 Os contracetivos hormonais combinados mostraram eficácia na DS primária,^6,7 melhorando a dor e diminuindo a frequência e a dose de analgésicos necessárias.⁶ Geralmente, são recomendados em mulheres que necessitam de contraceção e para aquelas em que o uso de contracetivos seja aceitável, ou para as que não toleram ou não respondem aos AINE.² A terapêutica hormonal pode ter benefícios adicionais, como melhora do sangramento menstrual intenso ou da acne.⁶

Os anticoncepcionais hormonais mais usados são os seguintes:

• Contracetivos orais combinados (COC), 
• Sistemas transdérmicos, 
• Sistema de libertação vaginal (anel),^2,4,7 
• Implante subcutâneo com etonogestrel,^7,9 
• Suspensão injetável com medroxiprogesterona,
• Dispositivo de libertação intra uterino com levonorgestrel.^2,6,7 

Cada método tem benefícios e efeitos adversos específicos.² Os que incluem apenas progestagénio são uma alternativa para quem não pode receber terapêutica estrogénica.⁶ Contudo, têm sido menos estudados e alguns efeitos, como a hemorragia irregular, são mais comuns.¹² Devem ser consideradas as possíveis contraindicações do tratamento hormonal. Efeitos adversos comumente relatados com os COC incluem náuseas, cefaleia e aumento de peso.⁶ A maior preocupação é o risco de trombose venosa profunda.⁷

Com tratamento adequado o prognóstico na DS primária é geralmente bom. ¹ Cerca de 80-90% das mulheres podem ser tratadas com sucesso com AINE, anticoncecionais hormonais ou com o uso destes em associação. ^3,5,6 Após o início do tratamento é importante o acompanhamento. Se os sintomas não melhorarem é indicada uma avaliação adicional para apurar eventuais causas secundárias de DS. ⁷ Se os sintomas persistirem após três a seis meses de tratamento, ou se surgirem sintomas que apontem para uma etiologia secundária, impõe-se uma consulta médica para realizar uma investigação mais extensa. ^6,12 O tratamento da DS secundária é específico para cada situação (miomas, adenomiose, endometriose) subjacente. ^4,7,8

Terapêutica não farmacológica

Na DS primária são também utilizadas intervenções não farmacológicas, como alternativa ou em combinação com o tratamento medicamentoso. ^2,6 Algumas podem ser úteis para quem não tolera os medicamentos ou não obtém resposta.

Calor local

Alguns dados apoiam a eficácia da aplicação local de calor no alívio dos sintomas. ^1,2,12,15 Tomar um banho de imersão com água morna ou colocar uma almofada de aquecimento ou um saco de água quente sobre a região inferior do abdómen pode ser reconfortante,⁴ com alívio da dor em algumas mulheres. Pensa-se que este seja obtido pela vasodilatação, que aumenta o fluxo de sangue na área e relaxa o músculo liso. ⁵ O Calor pode melhorar a eficácia de outros tratamentos. ¹² É uma opção bastante utilizada, mas são necessários estudos adicionais de qualidade que confirmem a sua eficácia. ^1,7

Exercício físico

O exercício físico regular mostrou reduzir a dor menstrual em alguns estudos. ^1,2,6,10 Uma revisão sistemática, com evidência de baixa qualidade, sugere que o exercício (cerca de 45 a 60 minutos três vezes por semana ou mais), independentemente da intensidade, pode proporcionar redução significativa na intensidade da dor. ¹⁶ O exercício pode proporcionar alívio por várias vias, incluindo a melhora da circulação sanguínea pélvica, a estimulação da libertação de endorfinas,^1,7,15 e a redução do estresse e da ansiedade. ⁷ Pelos múltiplos benefícios para a saúde, além do controlo da DS, o exercício pode ser uma opção de tratamento. ^6,10,12,16

Acupuntura e acupressão

Acupuntura e acupressão mostraram resultados na melhora sintomática da DS,^4,6,15 apesar de haver dados discordantes. ¹⁵ Uma revisão sistemática concluiu que não há evidências suficientes para determinar se melhoram a DS, por falta de estudos controlados, aleatorizados e bem desenhados. ⁷ Outros métodos usados no alívio da DS são ioga,^4,9 exercícios de relaxamento e biofeedback,⁴ mas os estudos são insuficientes para confirmar a segurança e eficácia. ^6,9,10 

Estimulação nervosa elétrica transcutânea (TENS)

O uso de estimulação nervosa elétrica transcutânea (TENS) mostrou-se eficaz em vários estudos. ^2,9,15 É um tipo de tratamento não invasivo que envolve o uso de elétrodos, que são aplicados na pele perto da área da dor. Pode ajudar a reduzir a DS em algumas mulheres. ^2,6,10 No entanto, são necessários ensaios controlados bem desenhados. Está associada a mínimos efeitos adversos (rigidez ou vibração muscular, parestesia não dolorosa, cefaleia e leve vermelhidão da pele). Um efeito incomum é o aumento do fluxo sanguíneo menstrual. ² Pode ser uma alternativa para mulheres que não podem ou preferem não tomar medicamentos. 2,10

Embora a evidência de associação entre fatores de risco modificáveis e DS primária não seja consistente, encorajar a cessação do tabagismo, o controle de peso, boas condições físicas e uma dieta saudável pode ser benéfico para a saúde geral. 3 

Conclusão

Muitas mulheres com DS utilizam analgésicos não sujeitos a receita médica e procuram aconselhamento na farmácia. Devem ser excluídas possíveis causas secundárias, questionando sobre a história e a natureza dos sintomas, para poder diferenciar casos que precisam de avaliação médica. ⁵ Para otimizar os resultados clínicos, o farmacêutico deve orientar na seleção e dosagem adequadas dos medicamentos,¹¹ considerando as possíveis contraindicações e interações.³

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Nos ácidos gordos n‑6 (AGn‑6) destaca ‑se o ácido linoleico, que se encontra em óleos vegetais de milho, soja e girassol,¹ e é convertido no organismo, de forma limitada, em EPA e DHA.³ 

Os ácidos gordos omega-3 e omega-6 são essenciais e devem obter ‑se com a dieta. Têm um importante papel como precursores de eicosanóides e componentes das membranas celulares.^2,3 Os eicosanóides derivados de AGn‑3 geralmente têm ação anti‑inflamatória, antitrombótica, antiarrítmica e vasodilatadora e os derivados de AG‑6 tendem a ser pró‑inflamatórios e pró‑trombóticos. Os dois tipos competem pelas mesmas vias metabólicas.³ O interesse nos AGn‑3 procede da observação de que populações com consumo mais elevado na dieta, como os esquimós, tinham menor incidência de doenças cardiovasculares.^{3,5 ‑7} 

Leia também: Afinal os óleos vegetais são bons ou maus?

Rácio ómega-6/ómega-3 qual o mais saudável?

Várias fontes de informação²¹ sugerem que os seres humanos evoluíram numa dieta com uma proporção de ácidos gordos essenciais ómega-6 e ómega-3 (EFA) de aproximadamente 1, enquanto nas dietas ocidentais a proporção é de 15/1 a 16,7/1. As dietas ocidentais são deficientes em ácidos gordos ômega-3 e possuem quantidades excessivas de ácidos gordos ômega-6 em comparação com a dieta na qual os seres humanos evoluíram e os seus padrões genéticos foram estabelecidos. 

Quantidades excessivas de ácidos gordos polinsaturados ômega-6 (PUFA) e uma relação ómega-6/ómega-3 muito alta, como é encontrada nas dietas ocidentais de hoje, promovem a patogénese de muitas doenças, incluindo doenças cardiovasculares, cancro e doenças inflamatórias e autoimunes, enquanto níveis elevados de PUFAs ômega-3 (uma baixa relação ómega-6/ómega-3) exercem efeitos supressores. Na prevenção secundária de doenças cardiovasculares, uma razão de 4/1 foi associada a uma redução de 70% na mortalidade total. Uma proporção de 2,5/1 reduziu a proliferação de células retais em pacientes com cancro colorretal, enquanto uma proporção de 4/1 com a mesma quantidade de PUFAs ômega-3 não teve efeito. A menor proporção de ômega-6/ômega-3 em mulheres com cancro da mama foi associada à diminuição do risco. Uma proporção de 2-3/1 suprimiu a inflamação em pacientes com artrite reumatoide e uma proporção de 5/1 teve um efeito benéfico em pacientes com asma, enquanto uma proporção de 10/1 teve consequências adversas. 

Esses estudos²¹ indicam que a proporção ideal pode variar com a doença considerada. Isso é consistente com o facto de que as doenças crónicas são mutagénicas e multifatoriais. Portanto, é bem possível que a dose terapêutica de ácidos gordos ômega-3 dependa do grau de gravidade da doença resultante da predisposição genética. Uma proporção menor de ácidos gordos ômega-6/ômega-3 é mais desejável para reduzir o risco de muitas das doenças crónicas de alta prevalência nas sociedades ocidentais, bem como nos países em desenvolvimento.

Ômega-9

Os ómega 9 ou ómega 9 (ácidos gordos ω−9) são ácidos gordos monoinsaturados, não essenciais (podem ser produzidos pelo organismo), mas ajudam no desenvolvimento humano, tal como os ácidos gordos polinsaturados ́essenciais ómega 3 e ómega 6. O nome ómega 9 significa que eles têm uma ligação dupla C=C no nono carbono a partir da extremidade oposta ao grupo metilo (CH₃) terminal. O ómega-9 mais conhecido e saudável é o ácido oleico presente no azeite extra-virgem.

Quais os alimentos mais saudáveis?

De seguida descrevo uma tabela com alguns dos mais importantes representantes de cada uma das três categorias de ómegas. Os alimentos assinalados com (X) significam que não são escolhas saudáveis por serem, geralmente, processados (por exemplo os óleos vegetais, exceto azeite virgem extra) ou conterem um alto teor de lectinas (por exemplo as sementes) que são proteínas vegetais que protegem as plantas e habitualmente provocam reações adversas nos humanos.

Fonte: Food and Nutrition Board of de US Institute of Medicine

Alguns dos alimentos mais saudáveis ricos em ácidos gordos são os seguintes:

• Anchovas,
• Cavalas,
• Sardinhas,
• Salmão selvagem (o de aquacultura por causa das rações não é geralmente saudável),
• Nozes,
• Amêndoas,
• Azeite virgem extra,
• Azeitonas,
• Abacate.

Doenças cardiovasculares

Os AGn‑3 inibem a síntese de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e triglicéridos pelo fígado.^2‑4,8 A diminuição de triglicéridos parece ser dependente da dose.^5,6,9 Existem medicamentos com AGn‑3 para tratamento da hipertrigliceridemia em associação com medidas dietéticas.  Há certa evidência de que o consumo a longo prazo de AGn‑3 pode reduzir o risco de aterosclerose, mas são necessários ensaios adicionais.^2,5,6 Os AGn‑3 poderiam ter efeito antiarrítmico,^2,3 possivelmente por ação direta nas células miocárdicas,³ ainda que os estudos tenham sido inconsistentes.^2,3,5 Foi documentada uma modesta diminuição na pressão arterial. Os efeitos da suplementação com óleo de peixe na reestenose das artérias coronárias após angioplastia têm sido variáveis.^3,5,6 Através da inibição da síntese do tromboxano A2 nas plaquetas têm ação antitrombótica.⁴ 

Os efeitos cardiovasculares dos AGn‑3 têm sido analisados em múltiplos estudos, mas continuam a existir discrepâncias sobre efeitos e doses.^6,7,10 Estudos epidemiológicos em indivíduos saudáveis e ensaios em doentes cardíacos têm sugerido que um modesto consumo de AGn‑3 pode reduzir o risco de morte cardiovascular e de morte súbita.^5,10 Em vários estudos iniciais, realizados entre 1999 e 2010, os AGn‑3 mostraram‑se efetivos na redução de eventos cardiovasculares adversos.^3,10 Uma revisão sistemática concluiu que a ingestão de AGn‑3 procedente de peixe ou de suplementos reduz a mortalidade por todas as causas, a morte cardíaca e morte súbita.¹¹ Outra revisão não encontrou efeito significativo na mortalidade por eventos cardiovasculares.¹² 

Contrariamente à investigação inicial, publicações recentes não têm mostrado efeito protetor significativo de suplementos com AGn‑3 nas doenças cardiovasculares ou na mortalidade, questionando os benefícios anteriormente constatados.^5,7,10 Três meta-análises sobre uso de suplementos AGn‑3 na prevenção cardiovascular, principalmente secundária, com duração média de cerca de dois anos, não mostraram redução nos resultados cardiovasculares adversos.^{13 ‑15} Um ensaio aleatorizado e controlado (EAC) sobre uso de suplementação na prevenção primária em pessoas com fatores de risco cardiovascular não mostrou efeito na mortalidade ou na morbilidade cardiovasculares.¹⁶ A inconsistência nos resultados dos estudos pode estar influenciada por aspetos como a etnia, uso de medicação, contaminantes,¹⁰ ou origem dos AGn‑3. Também há diferenças entre as análises de estudos observacionais ou de EAC. Por ex., estudos observacionais com base em questionários alimentares podem não estimar corretamente o consumo de AGn‑3 e os ensaios com suplementos podem não considerar as diferenças na ingestão de base. Devem analisar‑se de forma sistemática todos estes aspectos.¹⁷ Estão atualmente em desenvolvimento grandes estudos.^5,9 O papel da suplementação dietética permanece controverso.³

Doenças inflamatórias e autoimunes

Os AGn‑3 têm efeitos em mediadores imunológicos e inflamatórios.² Foram relatados efeitos benéficos na sintomatologia da artrite reumatóide,³ e em alguns estudos ajudaram a diminuir a dose de anti‑inflamatórios.² Na doença inflamatória intestinal os efeitos são variáveis e os dados não são conclusivos.^2,3,6 Resultados promissores num estudo, com diminuição de recidivas na doença de Crohn; em alguns casos, foi possível descontinuar ou diminuir a dose de corticosteróides.² No entanto, há revisões sistemáticas que os consideraram não efetivos na doença de Crohn e na colite ulcerosa. Alguns estudos encontraram utilidade na psoríase, mas outros não.³ Os dados do uso de AGn‑3 na asma são limitados e os resultados contraditórios.² A redução da produção de mediadores inflamatórios não se traduz necessariamente em benefício clínico.^2,4 Houve alguma melhoria em crianças asmáticas.⁶ Os melhores resultados têm surgido na asma induzida pelo exercício.²

Neoplasias e caquexia

Alguns dados indicam que a incidência de cancro poderia ser menor em populações que consomem AGn‑3. Contudo, os dados são controversos e algumas revisões sistemáticas não constataram este efeito. Foram também utilizados na caquexia relacionada com cancro ou SIDA, mas os dados são insuficientes.^2,3 Em alguns estudos, a suplementação melhorou o apetite, moderou a perda de peso, aumentou a massa muscular e melhorou a qualidade de vida. Em outros, não se encontrou benefício significativo.²

Transtornos neurológicos e psiquiátricos

Os AGn‑3 concentram‑se nas membranas neuronais e parecem ser importantes no desenvolvimento cerebral.^3,5,13,18 Os efeitos no desenvolvimento fetal e da criança têm sido variáveis.^4,6 O uso de fórmulas lácteas suplementadas pode ser positivo para o crescimento e neuro desenvolvimento de prematuros.³ São necessários estudos que confirmem se a suplementação pode ser útil em problemas psiquiátricos; proporcionariam certo benefício na diminuição de risco e/ou sintomas.¹⁸ Parece existir relação entre deficiência em AGn‑3 e problemas do humor.³ Associados à terapêutica parecem melhorar sintomas na depressão e aumentar a duração da regressão.^3,6 Tem sido sugerido um possível benefício nas manifestações depressivas da doença bipolar e na demência, mas são necessários mais dados.^3,4 Investigação preliminar mostra que os AGn‑3 melhoram a função cognitiva e o comportamento em crianças entre os 8‑12 anos com perturbação de hiperatividade com défice de atenção.⁶ A suplementação foi modestamente efetiva, mas dado o relativamente benigno perfil de reações adversas pode ser razoável o uso junto com terapêutica farmacológica ou quando esta é rejeitada.¹⁹ Os efeitos dos AGn‑3 têm sido estudados em outras situações como, por ex., doença crítica ou várias alterações oculares.^2,6

Utilização

Peixes gordos e óleos de peixe, nozes e óleo de linhaça são fontes ricas em AGn‑3. O ALA encontra‑se em sementes, vegetais de folha, legumes e frutos secos.² Existem alimentos funcionais, como ovos, cereais ou lácteos, fortificados com EPA/DHA.^4,5 Os suplementos alimentares existentes variam em pureza e conteúdo de AGn‑3.³ O processamento adequado diminui o cheiro a peixe e aumenta o prazo de utilização.⁴ Existem certos receios sobre a presença no peixe de mercúrio e outros contaminantes ambientais,^2,7 como bifenilos policlorinados ou dioxinas.⁶ Os óleos de peixe podem conter pequenas quantidades de contaminantes mas, de forma similar ao consumo de peixe na dieta, não constitui uma preocupação clínica.⁵ Principalmente com base nos estudos observacionais, diversos painéis de especialistas sugeriram que o consumo regular de peixe está associado com menor risco cardiovascular. Contudo, há preocupação em relação a possíveis vieses e erros na determinação da ingestão de AGn‑3 com as ferramentas de avaliação disponíveis.¹⁷ 

O consumo regular de peixe pode ser uma adequada forma de obtenção de AGn‑3.⁵ A maioria das directrizes dietéticas europeias recomendam um mínimo de duas rações semanais de peixe para garantir nutrientes essenciais como os AGn‑3, mas também vitamina D, iodo e selénio. A European Food Safety Authority (EFSA) considera adequada uma in‑ gesta de 250 mg (DHA/EPA) para adultos.²⁰ É sugerida a suplementação em doentes que não conseguem consumir quantidades adequadas de peixe.⁵ Dadas as diferentes formulações usadas nos estudos, é difícil recomendar doses para objetivos específicos.² 

O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) do Reino Unido recomendou o consumo de pelo menos duas porções de peixe por semana, incluindo uma de peixe gordo, nos indivíduos com doença cardiovascular ou em alto risco. No entanto, aconselha que não sejam recomendados suplementos para modificação de lípidos ou prevenção cardiovascular. Consideram que deve ser dada prioridade à medicação e adaptação de estilo de vida, aconselhando uma dieta mediterrânica.⁹

Efeitos adversos e segurança

As principais reações adversas a suplementos com AGn‑3 são gastrointestinais, especialmente a altas doses, incluindo náuseas, eructação (arrotar), vómitos, distensão abdominal, diarreia e obstipação.^2,3,8 Também referidos dor articular,⁵ halitose, rash,⁶ e sabor a peixe.^2,6 Precaução na alergia aos AGn‑3 ou ao peixe, incluindo moluscos.⁸ A função hepática deve ser controlada nos insuficientes.³ Doses elevadas devem ser utilizadas com orientação clínica.^5,6 Estas podem aumentar o colesterol‑LDL,^2,6 particularmente na hipertrigliceridemia,^5,9 e a glicemia.² Doses de óleo de peixe superiores a 3g/dia podem inibir a agregação plaquetar e aumentar o risco de hemorragia.^2,6 Geralmente sem significado clínico, mas precaução na toma com varfarina ou antiplaquetares.^2,4,6,8 Os imunocomprometidos não devem exceder os 3g/dia.^5,6 Alguns preparados de peixe podem conter quantidades elevadas de vitaminas A e D, com risco de toxicidade se tomados em doses altas ou prolongadamente.^3,6 Também podem aumentar as necessidades de vitamina E, mas muitos suplementos incluem‑na como antioxidante.⁴ 

Em ocasiões podem surgir interações benéficas como redução na dose necessária de anti‑inflamatórios não esteróides ou corticosteroides, redução na toxicidade gastrointestinal do metotrexato ou redução nos efeitos hipertensores e nefrotóxicos da ciclosporina.²

Referências bibliográficas

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23. Omega-3, Omega-6, and Polyunsaturated Fat for Cognition: Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32305302/.

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A vacinação contra as infeções causadas por esta bactéria deve ser promovida junto dos doentes com patologias de risco, isto é, passíveis de se descompensarem na presença de infeção (por exemplo, doenças respiratórias crónicas) e, igualmente, junto dos doentes imunocomprometidos.

Esta é uma estratégia complementar que acresce ao programa de vacinação do Serviço Nacional de Saúde (SNS) que pode consultar aqui e que deve ser aconselhada pelo seu médico assistente.

Leia também: O que são as meninges e a meningite? Porque pode ser fatal?

Streptococcus pneumoniae

Doenças pneumocócicas

O Sterptococcus pneumoniae pode causar um espetro amplo de doenças, desde apresentações ligeiras como otite média aguda até apresentações graves e fatais como a meningite.

Doença pneumocócica não invasiva

• Mais ligeira e mais comum;
• Afeta as vias aéreas; 
• Incluem-se: otite média, sinusite, conjuntivite e pneumonia sem bacteremia;
• Nos casos de pneumonia, a febre é, muitas vezes, elevada e pode ser precedida de arrepios de frio, tosse com mais ou menos expetoração de cor amarelada, esverdeada ou cor de ferrugem, dificuldade respiratória, dor torácica e dores de cabeça ou musculares.

Doença pneumocócica invasiva (DIP) como meningite 

• Mais grave;
• Afeta zonas consideradas estéreis como o líquido cefalorraquidiano causando meningite, o sangue (bacteremia ou sepsis) e o líquido pleural (pneumonias com bacteremia);
• A maioria das DIP pode ser evitável com vacinação, o que justifica a sua pertinência.

Vacinas antipneumocócicas 

Atualmente, existem quatro tipos de vacinas com indicação para a prevenção de infeções por S. pneumoniae. Trata-se de vacinas inativadas, compostas por polissacáridos da cápsula do S. pneumoniae: 

Vacina pneumocócica poliosídica conjugada¹ de 13 valências contra infeções por S. pneumoniae (Pn13) 

✓ Contém polissacáridos de 13 serotipos diferentes de S. pneumoniae (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F e 23F); 

✓ Está indicada na imunização ativa para a prevenção de doença invasiva, pneumonia e otite média aguda causada por S. pneumoniae em lactentes, crianças e adolescentes desde as 6 semanas até aos 17 anos de idade e na imunização ativa para a prevenção de doença invasiva e pneumonia causada por S. pneumoniae em adultos (≥ 18 anos) e em idosos; 

✓ Induz uma resposta mais rápida e memória imunológica associada a uma imunidade a longo-prazo.

Esta vacina está atualmente disponível com o nome comercial de Prevenar 13.

Vacina pneumocócica polissacárida de 23 valências contra infeções por S. pneumoniae (Pn23)

✓ Contém polissacáridos de 23 serotipos diferentes de S. pneumoniae (1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F, 33F); 

✓ Está indicada na imunização ativa contra a doença causada pelos serotipos pneumocócicos incluídos na vacina, para indivíduos com idade igual ou superior a dois anos, nos quais existe um maior risco de morbilidade e mortalidade devido a doença pneumocócica; 

✓ Possui antigénios polissacáridos na forma “livre” e induz uma produção transitória de anticorpos de baixa afinidade. Desta forma, é um tipo de vacina pouco eficaz para adultos de alto risco de infeção por S. pneumoniae; 

✓ Recomenda-se uma dose de reforço, a quem tenha recebido a vacina antipneumocócica há mais de 5 anos. No entanto, por rotina, não é recomendado o reforço nos indivíduos saudáveis previamente vacinados.

Esta vacina está atualmente disponível com o nome comercial de Pneumovax 23.

Vacina pneumocócica poliosídica conjugada¹ de 20 valências contra infeções por S. pneumoniae (Pn20) 

✓ Contém polissacáridos de 20 serotipos diferentes de S. pneumoniae (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F, 33F); 

✓ Está indicada para imunização ativa para a prevenção de doença invasiva e de pneumonia causadas por S. pneumoniae, em indivíduos com idade igual ou superior a 18 anos; 

✓ Por enquanto, ainda não estão disponíveis dados sobre a vacinação sequencial com outras vacinas pneumocócicas ou uma dose de reforço de Pn20. Tendo em conta a experiência clínica com Pn13, constituída por 13 polissacáridos conjugados que também fazem parte da Pn20, se a administração de Pn23 for considerada apropriada, a Pn20 deve ser administrada em primeiro lugar. 

Vacina pneumocócica poliosídica conjugada¹ de 15 valências contra infeções por S. pneumoniae (Pn15)

✓ Contém polissacáridos de 15 serotipos diferentes de S. pneumoniae (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F, 33F);

✓ Está indicada para imunização ativa para a prevenção de doença invasiva e pneumonia causada por S. pneumoniae em indivíduos de idade igual ou superior a 18 anos;

✓ Por enquanto, ainda não estão disponíveis dados sobre a vacinação sequencial com outras vacinas pneumocócicas ou uma dose de reforço de Pn15. Tendo em conta a experiência clínica com Pn13, constituída por 13 polissacáridos conjugados que também fazem parte da Pn15, se a administração de Pn23 for considerada apropriada, a Pn15 deve ser administrada em primeiro lugar. 

¹Os polissacáridos são conjugados com a proteína transportadora CRM197, adsorvida em fosfato de alumínio. 

As quatro vacinas disponíveis devem ser utilizadas de acordo com as recomendações oficiais. Contudo, por enquanto, a Norma da DGS (Direção Geral da Saúde) atualmente em vigor para adultos ≥ 18 anos, Norma 011/2015, atualizada a 1/11/2021, ainda só recomenda as vacinas Pn13 e Pn23. 

Leia também: Infeções fúngicas invasivas graves, qual o tratamento atual?

Grupos de risco

Os grupos de risco que se recomenda que sejam vacinados, e para os quais a vacinação é gratuita, encontram-se definidos pela DGS.

• Crianças e jovens < 18 anos: Norma nº 012/2015 de 23/06/2015 atualizada a 06/11/2015 

• Adultos ≥ 18 anos: Norma nº 011/2015 de 23/06/2015 atualizada a 01/11/2021 

Crianças e jovens < 18 anos

De acordo com o Quadro I da Norma nº 012/2015 da DGS, a vacinação contra S. pneumoniae é recomendada em crianças e jovens com risco acrescido de DIP, nomeadamente:

 • Imunocompetentes (Grupo A do Quadro I): pessoas com doença cardíaca crónica, doença hepática crónica, insuficiência renal crónica, doença respiratória crónica, diabetes mellitus, com fístulas de LCR, implantes cocleares, candidatos a transplante e dadores de medula óssea (candidatos e portadores). Incluem-se ainda neste grupo, adultos com ≥ 65 anos, sem nenhuma das patologias mencionadas.

• Imunocomprometidos (Grupo B do Quadro I): pessoas com asplenia ou disfunção esplénica, doença neoplásica ativa, síndrome nefrótica, síndrome de Down, algumas situações de imunodeficiência primária e de imunossupressão iatrogénica, infeção por VIH e transplantados.

 Adultos ≥ 18 anos: 

De acordo com o Quadro I da Norma nº 011/2015 da DGS, a vacinação contra S. pneumoniae é recomendada em adultos com risco acrescido de DIP, nomeadamente: 

• Imunocompetentes (Grupo A do Quadro I): pessoas com doença cardíaca crónica, doença hepática crónica, doença respiratória crónica, insuficiência respiratória crónica, diabetes e dadores de medula óssea (antes da doação). Incluem-se ainda neste grupo, adultos com ≥ 65 anos, sem nenhuma das patologias mencionadas.

• Imunocomprometidos ou com risco acrescido de meningite bacteriana (Grupo B do Quadro I): pessoas com fístulas de LCR, implantes cocleares (candidatos e portadores), asplenia e défice do complemento, doença neoplásica ativa, síndrome nefrótica, doença renal crónica, síndrome de Down, algumas situações de imunodeficiência primária e de imunossupressão iatrogénica infeção por VIH, candidatos a transplante (na lista de espera ativa) e transplantados. 

No que concerne às pessoas idosas, a vacinação antipneumocócica deve ser recomendada para todos os indivíduos imunocompetentes com ≥ 65 anos de idade. 

É de notar que também existem outras pessoas com maior suscetibilidade, para serem infetadas por S. pneumoniae incluindo, por exemplo, os fumadores e aqueles que têm bronquite ou viroses respiratórias frequentes (ex. gripe).

Esquemas de vacinação

As recomendações para a sequência de administração e intervalos mínimos de administração entre as múltiplas doses de Pn13 e Pn23 encontram-se descritas nas Normas mencionadas: 

A Intervenção Profissional da Equipa da Farmácia

A equipa da farmácia deve: 

• Sensibilizar para a importância da vacinação contra as doenças pneumocócicas nos grupos de maior risco, referenciando para o médico.

• Divulgar as recomendações de vacinação contra infeções por S. pneumoniae contempladas no Programa Nacional de Vacinação: 

✓ Criança – inclui a vacina Pn13 (2, 4 e 12 meses de idade); 

✓ Pessoa com risco acrescido para infeções por S. pneumoniae – inclui a vacina Pn13 e a Pn23. 

• Reforçar que as vacinas pneumocócicas e as vacinas contra a gripe assumiram especial relevância durante a pandemia de COVID-19, tendo sido altamente recomendadas na prevenção de infeções pulmonares. E que, mesmo com o fim da pandemia, pelo facto de existir sobreposição de grupos de risco, esta vacinação mantém-se fortemente recomendada pois permite evitar a ocorrência de outras infeções pulmonares e complicações em doentes com maior risco de desenvolver infeção por SARS-CoV-2.

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8. Australian Government – Department of Health. National Immunisation Program Pneumococcal vaccination schedule from 1 July 2020 [acesso em setembro 2022] Disponível em: https://www.health.gov.au/sites/default/files/documents/2020/06/national-immunisation-programpneumococcal-vaccination-schedule-from-1-july-2020-clinical-advice-for-vaccination-providers.pdf 

9. Sociedade de Infecciologia Pediátrica/Sociedade Portuguesa de Pediatria. Recomendações para a vacinação antipneumocócica [acesso em setembro 2022] Disponível em: https://www.spp.pt/UserFiles/file/Comissao_de_Vacinas/Vacina_Antipneumococica_2009.p

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Este artigo tem como fonte principal a publicação do CIM (Centro de Informação do Medicamento) relativa a este tema.

Leia também: Enfarte e AVC como evitar um evento fatal e sobreviver até chegar ajuda médica?

Enfarte AVC e antiagregantes plaquetários

Os fármacos antiagregantes plaquetários (FAP) são utilizados no tratamento e na prevenção secundária de doenças isquémicas da vasculatura arterial, que incluem:

• Doença coronária (DC),
• Acidente vascular cerebral (AVC),
• Doença arterial periférica (DAP).^3,5

Doença coronária

A doença coronária pode ainda ser dividida em:

• Angina estável – doença isquémica coronária estável (DICE),
• Síndromes coronárias agudas (SCA), subdivididas ainda em angina instável, EM sem elevação ST (SCA-NST) e EM com elevação ST (SCA-ST).^5-7

Dependendo do tipo e gravidade, a abordagem terapêutica pode envolver as seguintes estratégias de tratamento:

• Apenas tratamentos farmacológicos,
• Revascularização por intervenção coronária percutânea (ICP),
• Implantação de stent,
• Cirurgia de revascularização do miocárdio (bypass).

Em todos os casos, diversos regimes de FAP são utilizados para prevenir a reoclusão.⁵

As estratégias de prevenção secundária em doentes com SCA focam-se, atualmente, na inibição de três vias-chave da ativação plaquetária:

• Geração de tromboxano A2 via cicloxigenase-1;
• Ativação do recetor P2Y₁₂ mediada pelo ADP;
• Ativação do recetor da protéase ativada (PAR-1) mediada pela trombina.⁴

Esta última estratégia não irá ser abordada, dada a atual inexistência na União Europeia deste tipo de fármacos.

Ácido acetilsalicílico (AAS)

O ácido acetilsalicílico (AAS) é um componente-chave do tratamento antiplaquetário para redução da mortalidade devida a EM ou AVC,⁸ sendo ainda recomendado como terapêutica inicial em prevenção secundária de eventos isquémicos.^1,4,9 Uma vez que o AAS não previne outras vias de ativação plaquetária,⁴ é geralmente recomendada a sua associação a outros FAP, como os inibidores do recetor P2Y₁₂ – terapêutica antiplaquetária dupla (TAD),^4,7 para um efeito antiagregante aditivo.⁴

O recetor P2Y₁₂ é um dos alvos mais importantes dos FAP,^2,5 sendo responsável por completar a agregação plaquetária desencadeada pelo ADP.⁵ O seu bloqueio reduz o efeito do ADP nas plaquetas – alterações de conformação, agregação plaquetária e interação com outros componentes celulares ou plasmáticos para promover a coagulação.⁸ O recetor P2Y₁₂ é o alvo molecular das tienopiridinas – ticlopidina, clopidogrel e prasugrel – com formação hepática de metabolitos ativos que se ligam covalentemente ao recetor e o inativam irreversivelmente.^2,5,6 É também o alvo do ticagrelor e do cangrelor, que são antagonistas diretos reversíveis.^2,5

Inibidores do recetor P2Y₁₂

Os principais inibidores P2Y₁₂ são os seguintes:

• Ticlopidina,
• Clopidogrel,
• Prasugrel,
• Ticagrelor,
• Cangrelor.

Ticlopidina

Foi a 1.ª tienopiridina.^1,4,9 Dois importantes ensaios clínicos demonstraram a sua eficácia na redução de eventos trombóticos na doença aterosclerótica. Contudo, apresentava um início de ação tardio e uma inibição da agregação de somente 60-70% após 8 dias.⁹ A ticlopidina foi associada a numerosos efeitos adversos sérios,^1,4,6 como neutropenia,^6,9 pelo que é pouco utilizada atualmente,^1,4,6 não sendo recomendada pelas normas terapêuticas.¹

Clopidogrel

Tienopiridina de 2.ª geração.^1,3,4,6 Está associado a um melhor perfil de segurança comparativamente à ticlopidina, apresentando um grau e consistência similares na inibição do recetor P2Y₁₂ e no risco de hemorragia.¹⁰ Mostrou-se eficaz na prevenção secundária de eventos cardiovasculares, constituindo uma alternativa ao AAS, particularmente em doentes com DAP, AVC e AIT.¹ A TAD com AAS e clopidogrel tem sido a base da prevenção secundária de eventos isquémicos em doentes com SCA.^1,4 Contudo, cerca de 25-30% dos doentes não obtêm uma inibição plaquetária adequada com o clopidogrel.^4,8 A ampla variabilidade na resposta farmacodinâmica ao clopidogrel está associada a diversos fatores,^3,8-10 incluindo polimorfismos genéticos,^3,4,6,8-10 mas também idade, diabetes mellitus, interações^3,4 e insuficiência renal.³ A dependência do citocromo P450 torna-o suscetível a interações.^3,8 A resposta ao clopidogrel pode ser diminuída pela administração concomitante de fármacos que inibam a sua ativação pelas enzimas CYP, como os inibidores da bomba de protões.^3,4 Além disso, tem um início de ação lento, o que pode ser uma desvantagem em casos urgentes.⁹

Com o objetivo de ultrapassar o lento início de ação e a heterogeneidade de resposta ao clopidogrel foram desenvolvidos inibidores P2Y₁₂ de 3.ª geração – prasugrel e ticagrelor. Em doentes com SCA, ensaios aleatorizados e controlados mostraram uma maior redução em eventos isquémicos recorrentes comparativamente ao clopidogrel;³ estiveram, contudo, associados a um maior risco de hemorragia não fatal,^3,4 e fatal, no caso do prasugrel.⁴

Prasugrel

É uma tienopiridina de 3.ª geração, igualmente um pró-fármaco e inibidor irreversível que requer conversão hepática pelo citocromo P450;^1,2,4,6,8,9 porém, esta não é afetada adversamente pelos polimorfismos que podem inibir a eficácia do clopidogrel,^2,8 devido a ter uma via metabólica ligeiramente diferente.^5,8 O prasugrel atinge um maior grau de inibição do recetor P2Y12, de forma mais rápida e consistente.^1,5,6,8-10 Ensaios clínicos provaram a sua eficácia em doentes com SCA submetidos a ICP, tendo mostrado eficácia maior ou semelhante comparativamente ao clopidogrel,¹ mas com maior risco de hemorragias graves, especialmente em doentes com AVC ou AIT prévios, com idade superior a 75 anos ou com peso inferior a 60 kg.^1,4 A sua superioridade face ao clopidogrel em doentes tratados por ICP devido a SCA-ST foi demonstrada no ensaio TRITON-TIMI 38.^5,6,10

Ao longo de 15 meses, o objetivo primário composto – morte cardiovascular, EM não fatal ou AVC – ocorreu em 9,3% dos doentes tratados com prasugrel vs. 11,2% dos doentes tratados com clopidogrel [taxa de risco 0,82; intervalo de confiança (IC) 95% 0,73–0,93; P = 0,002],¹⁰ redução de 19%,⁴ o que se deveu principalmente a uma redução significativa do risco de EM [de 9,2% para 7,1%; redução relativa do risco (RRR) 23,9%, IC 95% 12,7–33,7; P < 0.001)], não existindo diferença nas taxas de AVC não fatal ou de morte cardiovascular.¹⁰ As taxas de trombose do stent foram também inferiores no grupo do prasugrel + AAS comparativamente ao grupo clopidogrel + AAS (1,1% vs. 2,4%; p>0,001).⁴ Ocorreu, contudo, um aumento de 32% no risco de hemorragia major, incluindo fatal.⁵ 

Porém, considerando tanto os eventos isquémicos como os hemorrágicos, o benefício clínico resultante favoreceu o prasugrel (taxa de RR 0,87; IC 95% 0,79-0,95; p=0,004).⁴ Este ensaio mostrou que, em doentes com SCA submetidos a ICP, o prasugrel era mais eficaz do que o clopidogrel na redução de eventos isquémicos adicionais, apesar do maior risco hemorrágico.^4,6 Análise posterior do subgrupo de doentes com SCA-ST submetidos a ICP mostrou maior eficácia do que o clopidogrel na prevenção de eventos cardiovasculares adicionais sem risco aumentado de hemorragia minor ou major. ⁶ O prasugrel não deve ser administrado previamente a angiografia coronária^7,11 e está contraindicado em doentes com AVC ou AIT prévios.^7,11-13 A dose diária deve ser reduzida para 5 mg em doentes com idade ≥ 75 anos ou com peso < 60 kg.^7,11

Ticagrelor

Pertence a uma nova classe química – ciclopentiltriazolopirimidina,^4,6,9,10 e é um inibidor oral direto e reversível do recetor P2Y₁₂. ^1,4-6,9,10 Não requer conversão metabólica,^1,2,6,9 o que lhe confere um início de ação mais rápido,^2,4,6,9 mas também mais rápida atenuação do efeito,^4,6 pelo que necessita de dosificação mais frequente para atingir o estado estacionário na inibição do ADP. Alcança níveis mais elevados de inibição plaquetária comparativamente ao clopidogrel.⁶

O ticagrelor foi comparado ao clopidogrel em doentes com SCA no ensaio PLATO,^4-6,10 mostrando estar associado a desfechos mais favoráveis num resultado primário composto que agrega mortes por causas vasculares, EM ou AVC – 9,8% vs. 11,7% (taxa de risco 0,84, IC 95% 0,77–0,92; P < 0,001),^4,5,10 – redução de 16%⁴ – sem diferenças significativas nas taxas de AVC. A mortalidade total foi reduzida de 5,9% para 4,5% (P < 0.001).^4,10 Globalmente, não existiram diferenças significativas nas taxas de hemorragia major entre o clopidogrel e o ticagrelor (11,2% vs. 11,6%, respetivamente; P = 0,43), nem nas taxas de hemorragia fatal (0,3% em ambos os grupos).¹⁰

Uma recente revisão sistemática com meta-análise mostrou que, comparativamente ao clopidogrel, o ticagrelor reduziu significativamente a taxa de um resultado composto – EM, morte cardiovascular e AVC, e a taxa de EM. Comparativamente ao prasugrel, reduziu significativamente a reatividade plaquetária na dose de manutenção.¹ Porém, uma meta-análise não mostrou diferenças significativas entre o ticagrelor e o prasugrel nas taxas de morte cardiovascular, EM ou AVC, ou hemorragia major. ⁴

Com base nos ensaios efetuados, o ticagrelor está aprovado em associação ao AAS em doentes com SCA; está recomendado pelas normas, tal como o prasugrel, como o inibidor P2Y₁₂ de escolha em doentes com SCA.¹ O ticagrelor está associado a risco aumentado de dispneia^4,5 e pausa sinusal.^5,7 Recomenda-se precaução em doentes com asma e doença pulmonar obstrutiva crónica.⁷ Deve ser evitado em doentes com bradicardia sintomática, incluindo os que apresentem bloqueio auriculoventricular de 2.º ou 3.º graus. Deve ainda ser evitada a sua administração concomitante com inibidores potentes do CYP3A4, por aumento da exposição ao ticagrelor e consequente aumento do risco de hemorragia.^11,14

Cangrelor

É um inibidor do recetor P2Y12 intravenoso, reversível, não-tienopiridínico.^2,5,6,8,9 Induz uma inibição plaquetária superior a 90%.^6,8 Tem um rápido início de ação^2,5,6,9 e rápida recuperação da função plaquetária após cessação,^2,5,6,8,9 pois é inativado pelas enzimas plasmáticas.^8,9 As suas propriedades tornam-no um fármaco adequado para situações agudas,^5,9 doentes perioperatórios^5,8 ou que não consigam tomar medicamentos por via oral.^5,9 Numa série de ensaios aleatorizados e controlados não foram observadas diferenças significativas na mortalidade ou EM recorrente em doentes tratados antes ou durante ICP com clopidogrel ou cangrelor. Um outro ensaio duplamente cego, envolvendo 11.145 doentes, mostrou que o cangrelor reduziu significativamente a taxa de eventos isquémicos durante a ICP, sem aumento de hemorragias graves, comparativamente ao clopidogrel.⁶ Dada a sua indisponibilidade em Portugal, não será aprofundado.

Como referido, o AAS permanece o pilar da terapêutica antiplaquetária na prevenção secundária da DC.^1,9 Enquanto que o clopidogrel constitui uma alternativa ao AAS na prevenção secundária de eventos isquémicos em todas as manifestações de aterosclerose, os novos inibidores do recetor P2Y₁₂ apenas estão aprovados, até à data, na SCA, em associação ao AAS (TAD).1 (Tabela 1)

Síndrome coronária aguda prevenção secundária

As normas de orientação terapêutica atuais indicam que, após uma SCA, com ou sem elevação do segmento ST, (SCA-ST ou SCA-NST) está indicada prevenção secundária com TAD,^6,7,15 independentemente da estratégia de revascularização – abordagem médica (fármacos), fibrinólise, cirurgia de revascularização coronária, ou ICP e implantação de stent.^7,15 Todos os doentes devem receber inicialmente uma dose de carga de AAS^6,7,11,14 (150-300 mg),⁷ ao que se segue a administração de 75- 100 mg/dia, continuada indefinidamente, em associação a um inibidor P2Y₁₂. ^7,11,12,14 Doentes com historial de SCA permanecem por longo prazo em risco acrescido de eventos isquémicos,⁴ existindo evidência de maior risco no primeiro ano após o evento.^4,16 A adição de um inibidor P2Y₁₂ ao AAS está associada a um risco significativamente mais baixo de EM.¹⁶ Em doentes com SCA, a duração padrão da TAD é de 12 meses, independentemente da estratégia de revascularização. Em doentes com elevado risco hemorrágico deve ser considerada uma duração de tratamento de 6 meses, enquanto uma duração superior a 12 meses pode ser considerada em doentes que tenham tolerado a TAD sem qualquer complicação hemorrágica.^10,12

ICP com implantação de stent

A formação de trombos é uma das complicações mais sérias da implantação de um stent coronário, estando fortemente associada a mortalidade e EM.^7,16 A TAD reduz o risco de trombose do stent e a recorrência de eventos isquémicos.⁷ Nos doentes com SCA-ST ou SCA-NST tratados com ICP com implantação de stent está recomendada TAD com AAS (75-100 mg/dia) em associação a ticagrelor (90 mg/2 x dia) ou prasugrel (10 mg/1 x dia) preferencialmente ao clopidogrel (75 mg/1 x dia).^{4,6,7,10-14,17} Apesar de o prasugrel e o ticagrelor aumentarem significativamente o risco hemorrágico, a relação risco-benefício foi favorável,^10,16 e a evidência suporta a sua superioridade relativamente ao clopidogrel, nestes doentes.^10-12,14,17 Os doentes tratados com ICP são um subgrupo com risco trombótico mais elevado,¹⁵ tendo- -se constatado a ocorrência de tromboses de stent tardias e muito tardias em stents libertadores de fármacos de primeira geração.¹⁰ As normas de tratamento admitem a extensão da TAD após 12 meses em doentes com baixo risco hemorrágico^10,12,13 com EM prévio,¹⁰ com boa evidência até 36 meses,¹³ e o encurtamento para 6 meses na presença de elevado risco hemorrágico.^10,12 A evidência disponível aponta para que seja razoável favorecer o uso do ticagrelor (60 mg 2 x dia) como o fármaco de primeira escolha para prolongamento da TAD além dos 12 meses em doentes pós-EM estáveis com baixo risco hemorrágico, reservando o uso do clopidogrel (ou do prasugrel, o menos investigado neste contexto) como alternativa.¹⁰

As decisões sobre a duração da TAD devem ser individualizadas, integrando o julgamento clínico, a avaliação da relação benefício/risco e as preferências do doente.¹² Uma meta-análise recente que incluiu 24 ensaios abrangendo 79 073 doentes concluiu que, em doentes submetidos a ICP com stents libertadores de fármacos, a administração de TAD prolongada além de 12 meses foi superior na diminuição do risco de EM, à custa de um maior risco de eventos hemorrágicos, podendo ser necessária em doentes selecionados, com SCA ou em maior risco de recorrência de eventos isquémicos cardiovasculares major, e baixo risco hemorrágico. Contudo, concluiu também que a administração de TAD durante 1-3 meses seguida por monoterapia com um inibidor P2Y₁₂ ao invés de AAS, uma estratégia recentemente investigada, foi não-inferior no risco de EM, eventos adversos cardiovasculares major e mortalidade, e superior no risco de hemorragia major e eventos clínicos adversos comparativamente à administração de TAD durante 12 meses.¹⁸

Fibrinólise

Doentes com SCA-ST tratados com esta abordagem devem receber AAS (75-100 mg/dia) + clopidogrel (75 mg/1 x dia), uma vez que a evidência para utilização de inibidores P2Y₁₂ mais potentes é limitada.^4,12-14,17

Cirurgia de revascularização do miocárdio

Em situações não emergentes recomenda-se a descontinuação da TAD previamente ao procedimento. O intervalo difere consoante o inibidor P2Y12: ticagrelor – 3 dias,^10,13 idealmente 5 dias;^11,13 clopidogrel – no mínimo 5 dias;^10,11 prasugrel – no mínimo 7 dias.^10,11,13 Após a cirurgia recomenda-se o reinício da TAD logo que seja considerado seguro. As normas recomendam, em doentes com baixo risco hemorrágico, TAD durante 12 meses^4,10,12 com prasugrel ou ticagrelor preferencialmente ao clopidogrel; em doentes com elevado risco isquémico e boa tolerância à TAD, esta pode ser prolongada até 36 meses. Em doentes com risco hemorrágico elevado, deve ser considerada a descontinuação após 6 meses.¹⁰

Abordagem médica

A evidência para o uso de TAD neste contexto restringe-se ao clopidogrel e ao ticagrelor, não existindo evidência que suporte o uso do prasugrel.^4,10,12 O clopidogrel e o ticagrelor mostraram um benefício consistente; um ensaio comparativo favoreceu este último, na dose de 90 mg 2x dia,^10,11,14 pelo que é recomendado o uso preferencial do ticagrelor.^4,7,10-12,14 Tal como nos doentes tratados por ICP, as normas recomendam a TAD por um período de 12 meses;^10,12,15,17 contudo, em doentes com EM prévio e risco isquémico elevado, sem complicações hemorrágicas, pode ser considerada a continuação da TAD,^10,12 com ticagrelor (60 mg 2 x dia), até 36 meses.¹⁰ Pelo contrário, pode ser razoável tratar com TAD por apenas 6 meses em doentes com elevado risco hemorrágico.⁴

Prevenção secundária em doença isquémica coronária estável (DICE)

ICP eletiva com colocação de stent. As normas recomendam o clopidogrel como inibidor P2Y₁₂ de eleição^{1,7,10,12,13,17} e uma distinta duração do tratamento consoante o tipo de stent implantado: stent metálico – pelo menos um mês;^7,10,12,17 stent libertador de fármacos – pelo menos 6 meses.^{7,10,12,17,18} Em doentes com risco hemorrágico elevado a TAD deve ser encurtada para a duração mínima de três meses,^{10,12,13,17,18} ou mesmo de 1 mês.¹⁰ Pelo contrário, na presença de elevado risco isquémico, algumas normas admitem o prolongamento da TAD,^{10,12,13,17,18} até 3010,¹⁷ ou 36 meses.¹³ A extensão da TAD além dos seis meses deve ser baseada no perfil de risco individual do doente. Os stents libertadores de fármacos de nova geração acarretam um menor risco de trombose, pelo que o risco de hemorragia associado ao prolongamento da TAD após um ano não parece justificar-se pelo pequeno benefício absoluto.¹⁰ Algumas normas de tratamento possuem ferramentas para estratificação do risco isquémico e hemorrágico, o que permite a ponderação e adaptação da estratégia de tratamento para cada doente concreto.^10,13,17

Apesar de não existirem ensaios aleatorizados e controlados acerca do uso de ticagrelor ou prasugrel em alternativa ao clopidogrel nesta população, estes fármacos podem ser considerados em doentes selecionados nos quais o uso de clopidogrel seja insatisfatório, ou exista maior risco potencial de eventos isquémicos do que hemorrágicos.¹⁰

Cirurgia de revascularização do miocárdio

Pode ser razoável administrar TAD com clopidogrel durante 12 meses para prevenir a oclusão do enxerto.^7,12 Contudo, dado o baixo risco trombótico, a generalização do uso carece de evidência.¹⁰

Abordagem médica

DICE sem ICP prévia e sem historial prévio de EM não tem indicação para TAD.10,12 O ensaio CHARISMA mostrou que, nestes doentes, a associação de clopidogrel e AAS não foi significativamente mais eficaz que o AAS sozinho na redução das taxas de EM, AVC ou morte por causas cardiovasculares.10

Prevenção secundária de AVC não cardioembólico

Um primeiro episódio cerebrovascular isquémico é frequentemente seguido por recorrências,^7,19 com um risco médio anual de 3-4%.⁷ Para reduzir este risco, os FAP são um componente-chave da terapêutica destes doentes.¹⁹ Entre os inibidores P2Y₁₂, o clopidogrel tem sido considerado tratamento de primeira escolha na prevenção secundária de AVC isquémico.²⁰ Na vasta maioria dos doentes com AVC ou AIT não cardioembólico não está indicada a TAD com AAS e clopidogrel na prevenção secundária de longa duração, dado não ter mostrado maior eficácia e estar associada a um risco substancialmente superior de complicações hemorrágicas.^19,20 Os dados provenientes de dois ensaios clínicos sugerem benefício, nos primeiros 90 dias após o evento, da administração de TAD com AAS + clopidogrel em AVC não cardioembólico e não incapacitante e em AIT,¹⁹ pelo que algumas normas recomendam TAD com AAS + clopidogrel durante 21-30 dias dias pós AVC minor ou AIT de alto risco, seguidos por monoterapia com AAS ou clopidogrel até 90 dias;^3,20 em AVC isquémico ou AIT associado a aterosclerose de artéria intracraniana, a TAD pode ser continuada até 90 dias.²⁰

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Este artigo tem como fonte principal a publicação do CIM (Centro de Informação do Medicamento) da autoria da Dra Sara Silva Alexandre, farmacêutica e coordenadora dos Serviços Farmacêuticos do Centro Hospitalar Psiquiátrico de Lisboa.

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Antipsicóticos mecanismo de ação e farmacologia

Não se conhece a fundo o mecanismo de ação dos antipsicóticos, mas sabe-se que todos se ligam de alguma forma aos recetores D2 da dopamina na via mesolímbica do córtex cerebral.^4,5 Os AP dividem-se em dois grupos:

1. Antipsicóticos de primeira geração, convencionais ou típicos (AT) foram os primeiros a ser usados. São sobretudo antagonistas do recetor D2 da dopamina no cérebro, com potência dependente da afinidade pelo recetor. Em menor grau, bloqueiam os recetores muscarínicos M1, histamínico H1 e adrenérgicos alfa1. São eficazes apenas nos sintomas positivos.^5,6 
2. Antipsicóticos de segunda geração ou atípicos (AAt) são um grupo heterogéneo, chamados assim pelas propriedades clínicas diferentes do primeiro grupo.³ Além da eficácia nos sintomas positivos (alucinação e delírio), também atuam nos negativos (embotamento afetivo, alogia, anedonia, falta de motivação, isolamento) e cognitivos,^7,8 em diferentes graus.^6,9 Também têm melhor perfil de efeitos adversos neurológicos.^4,5,9 

As diferenças devem-se sobretudo ao antagonismo nos recetores da serotonina 5-HT2A, além dos D2.⁸ Além disso, afinidades diversas por outros recetores específicos, justificam as diferenças entre AAt.^4,5

Psicose e antipsicóticos de segunda geração ou atípicos

Os AAt, como classe, revelam um padrão muito complexo de ligação aos recetores neuronais,⁹ não existindo dois com a mesma combinação de propriedades adicionais.⁵ Têm em comum a capacidade de bloquear os recetores D2 que é essencial para a atividade antipsicótica,⁴ mantendo alguma atividade na via dopaminérgica, o que parece aliviar o perfil de efeitos secundários.⁵

Esta diversidade não produz grandes diferenças clínicas em termos de eficácia, mas é responsável por diferentes efeitos adversos e possibilita a combinação dos mecanismos de ação, em esquemas terapêuticos, contra a psicose, com mais do que um AAt.¹² Estão comercializados em Portugal vários AAt, sobretudo em formas farmacêuticas orais. Embora poucas, existem também apresentações parentéricas de libertação imediata e de libertação prolongada.

Amissulprida

A Amissulprida tem biodisponibilidade aproximada a 50%. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa,¹⁰ a metabolização hepática é mínima e a excreção é sobretudo renal, pelo que é pouco suscetível a interações no citocromo P450.⁴ A idade e o género influenciam a concentração sérica, que é mais alta nos idosos e nas mulheres.⁴

Aripripazol

O Aripiprazol tem boa biodisponibilidade oral^4,10 e pode ser administrado com ou sem alimentos, mas uma refeição rica em gordura pode atrasar a absorção. O metabolismo é sobretudo hepático, no citocromo P450 (CYP3A4 e CYP2D6) com um metabolito ativo e tem grande ligação às proteínas plasmáticas.10 Existe uma apresentação injetável de curta ação indicada na agitação e uma apresentação injetável de longa ação, de cristais pouco solúveis que se dissociam e solubilizam lentamente,³ para administração intramuscular mensal.^3,4 

Cariprazina 

A Cariprazina é o AAt mais recente no mercado português. É absorvida rapidamente, sem influência dos alimentos,⁴ com elevada ligação às proteínas plasmáticas¹⁰ e metabolização sobretudo no CYP3A4 e CYP2D6, com metabolitos ativos.^4,10

Clozapina

A Clozapina foi o primeiro AAt e ainda é considerado clinicamente muito relevante, pois é o único eficaz no tratamento da esquizofrenia refratária. Também é de valor na prevenção da ideação suicida^4,11,13 e em alguns défices cognitivos associados à esquizofrenia.⁴ Induz poucos efeitos extrapiramidais e alterações da prolactina, no entanto, induz efeitos adversos metabólicos¹¹ e pode desencadear agranulocitose rara, mas potencialmente fatal, o que restringe muito a sua utilização.⁴ Devem ser realizadas contagens leucocitárias periódicas durante todo o tratamento.⁶ Tem uma absorção rápida e quase completa, alta ligação às proteínas plasmáticas e metabolismo hepático.¹⁰ Tem grande variabilidade interindividual na eliminação.⁴ 

Olanzapina

A Olanzapina é bem absorvida oralmente, mas 40% é inativada no efeito de primeira passagem hepática. Tem grande ligação às proteínas plasmáticas^4,10 e perfil farmacocinético linear.⁴ 

Paliperidona

A Paliperidona é o principal metabolito ativo da risperidona.^4,10 A biodisponibilidade oral absoluta da paliperidona é baixa¹⁰ e é minimamente metabolizada no fígado,⁴ sendo eliminada sobretudo no rim,¹⁰ o que lhe confere uma baixa probabilidade de interações ao nível do citocromo P450 e segurança na insuficiência hepática. As apresentações orais são de libertação prolongada, permitindo menos administrações diárias e cinética mais estável. Existem formulações injetáveis de longa ação, sob a forma de nanocristais pouco solúveis que sofrem hidrólise e libertam o princípio ativo lentamente,³ para administração intramuscular mensal ou trimestral.^3,14 

Quetiapina

A Quetiapina é bem e rapidamente absorvida após a administração de uma dose oral, a biodisponibilidade é alta¹⁰ e a cinética é linear.⁴ A eliminação é sobretudo hepática¹⁰ produzindo alguns metabolitos ativos.^4,10 Está disponível na forma oral de libertação imediata e de libertação prolongada, que facilita a administração diária e aplana picos e vales de concentração ao longo do dia.⁴

Risperidona

A Risperidona tem boa absorção e biodisponibilidade.¹⁰ É extensivamente metabolizada no citocromo P450 – CYP2D6 e CYP3A4 – em 9-hidroxi-risperidona, ou seja, paliperidona, metabolito ativo equipotente.^4,10 Tem um início de ação rápido.⁴ Fatores genéticos influenciam a variabilidade interindividual dos parâmetros farmacocinéticos com repercussão clínica, designadamente ao nível do CYP2D6.⁴ Existem formulações injetáveis de longa ação, em que o princípio ativo encapsulado em microesferas é libertado por difusão e erosão,³ para administração intramuscular quinzenal. É termolábil pelo que o armazenamento exige frio.^3,14

Ziprasidona

A Ziprasidona tem uma biodisponibilidade oral de aproximadamente 60%, mas administrada com alimentos esta aumenta significativamente.^4,10,13 Tem grande ligação às proteínas plasmáticas e é extensivamente metabolizada no fígado, com menos de 5% do fármaco excretado inalterado na urina ou nas fezes.^4,10 

Zotepina

A Zotepina parece ser absorvida rápida e quase completamente no trato gastrointestinal.¹⁰ Tem grande ligação às proteínas plasmáticas e sofre efeito de primeira passagem, envolvendo o CYP1A2 e CYP3A4.¹⁰

Efeitos secundários

Os AAt distinguem-se entre si não tanto pela eficácia, mas, sobretudo, pelo perfil de efeitos secundários, que são frequentes, significativos e dificultam a adesão à terapêutica e o controlo da doença.^3,6,11,15 Dado que são críticos para o sucesso do tratamento, os efeitos adversos devem ser monitorizados e atenuados sempre que possível. Este é um campo em que o farmacêutico clínico pode e deve intervir.

Retirada e troca de antipsicótico (switching)

A necessidade de alteração terapêutica em saúde mental é comum, seja por falta de eficácia ou de tolerabilidade.¹⁷ Mas o switching é um processo potencialmente problemático, em que se devem considerar os perfis farmacodinâmico e farmacocinético. O primeiro AP é retirado gradualmente ao longo de semanas ou até meses, enquanto a dose do segundo é aumentada aos poucos, de acordo com a resposta clínica.^13,17 É de evitar a suspensão abrupta, que pode por si só, gerar sintomas psicóticos¹⁷ que podem ser confundidos com uma recaída ou má resposta ao AP que se quer introduzir. Também pode induzir sintomas de abstinência¹³ (anticolinérgicos, agitação, ativação, insónia).¹⁷

Injetáveis de longa ação (ILA)

Os ILA são formulações que permitem administrações menos frequentes, importantes na prevenção da recaída^3,19 para facilitar a adesão à terapêutica e melhorar a qualidade de vida.3 São administrados por injeção intramuscular profunda.^3,14 

VANTAGENS: Intervalos de administração longos que facilitam a adesão; menor probabilidade de recaída e, a acontecer, descartar a falta de adesão como motivo; menor risco de sobredosagem intencional ou acidental; menor variabilidade na biodisponibilidade e farmacocinética mais estável;^3,14 mais fácil monitorização da adesão.³ 

DESVANTAGENS: Titulação lenta de dose – mais tempo para atingir o steady-state; ^3,14 tolerabilidade ao princípio ativo confirmada antes, por via oral, uma vez que o tempo de semivida destes medicamentos é longo e qualquer efeito adverso se mantém durante muito tempo, mesmo após suspensão;³ alguns ILA requerem administração conjunta do princípio ativo por via oral, durante as primeiras semanas, para garantir os níveis plasmáticos;³ menor flexibilidade no ajuste de dose; dor, irritação ou lesão no local de injeção; requer intervenção de um profissional de saúde.¹⁴

Gravidez aleitamento

Os dados disponíveis de teratogenicidade dos AP são insuficientes, mas sabe-se que atravessam a placenta e que podem estar associados a complicações na mãe e no bebé.^6,20 Mas a descontinuação de um AP previamente prescrito será de evitar, por risco de recaída. Por outro lado, a gravidez provoca alterações psicológicas e fisiológicas na puérpera, como expansão do volume vascular, aumento do rendimento cardíaco e diminuição da concentração de albumina, que só por si podem alterar o equilíbrio do tratamento e desestabilizar o controlo da doença.²⁰ Por estes motivos, o risco de utilização ou suspensão do AP deve ser cuidadosamente avaliado. Em geral, recomenda-se evitar tratamentos combinados e usar doses mínimas e, se a doente já estiver bem controlada, não modificar o tratamento para evitar recaída.²⁰ No caso de uso materno de AP no terceiro trimestre, os recém-nascidos podem apresentar agitação, hipotonia, tremor, problemas respiratórios e de alimentação.⁶ Os AP são excretados no leite materno. Por exemplo, a clozapina atinge concentrações altas no leite materno e pode causar agranulocitose e sonolência.²⁰ Não existem estudos significativos nesta área, por motivos éticos, mas alguns relatos de caso parecem indicar alguma segurança com olanzapina, risperidona e quetiapina.²⁰

Interações farmacológicas

A utilização de AP, concomitantemente com outros medicamentos, é muito habitual, pelo que a possibilidade de ocorrerem interações medicamentosas com a formulação farmacêutica, por mecanismos farmacocinéticos ou farmacodinâmicos é bastante provável.²¹ As interações farmacodinâmicas surgem quando outros medicamentos atuam nos mesmos recetores, podendo originar efeitos aditivos ou competitivos, sem alteração na concentração plasmática medida do medicamento.²¹ Por exemplo, a associação de metoclopramida (antagonista da dopamina) pode desencadear efeitos extrapiramidais.⁶ 

No entanto, a maioria das interações medicamentosas clinicamente significativas com AAt são farmacocinéticas e ocorrem por via do sistema do citocromo P450 (CYP),²¹ designadamente, no CYP1A2, no CYP3A4 e no CYP2D6, que são os mais significativos na sua metabolização, como se descreveu atrás. Por exemplo, os hidrocarbonetos contidos no fumo do tabaco são indutores poderosos do CYP1A2, obtendo-se níveis séricos mais baixos de olanzapina e clozapina, face a não fumadores.^21,22 É importante modificar as doses desses medicamentos se um doente parar de fumar ou começar a fumar enquanto estiver a ser tratado.

Alguns ISRS, antiepiléticos usados como estabilizadores do humor (carbamazepina, valproato) e outros antiepiléticos como o fenobarbital e a fenitoína, podem diminuir as concentrações plasmáticas de AAt.²¹ Alguns anti-infeciosos, como os inibidores da protease e as fluoroquinolonas, também interagem com os AAt por esta via.²¹ A risperidona é metabolizada em paliperidona (metabolito ativo) pelo CYP2D6.^4,10 Pelo contrário, a paliperidona não tem metabolismo hepático significativo, pelo que é menos propensa a este tipo de interações.¹⁰ Recomenda-se que a ziprasidona seja ingerida com alimentos para promover a absorção do medicamento, caso contrário, a sua biodisponibilidade pode ser reduzida.^4,10,13,21 A possibilidade de interação com medicamentos sedativos, anticolinérgicos, hipotensores ou que prolonguem o intervalo QT deve ser tida em conta, dado poderem amplificar os efeitos secundários associados aos AP.⁶ Pelo mesmo motivo, é de evitar o uso concomitante de clozapina e medicamentos mielossupressores ou que tenham risco de provocar agranulocitose.⁶

Farmacogenómica é o futuro?

A farmacogenómica psiquiátrica é o estudo das variações genéticas individuais que influenciam a resposta ao tratamento com psicofármacos, em termos de eficácia, segurança e farmacocinética.^15,23 Os genes mais testados em farmacogenómica são os das enzimas metabólicas do citocromo P450 e o seu estudo melhora o entendimento da farmacocinética dos fármacos.^23,24 Esta abordagem permite identificar, nos doentes, características de metabolização normal, rápida ou lenta, antes de um medicamento específico ser prescrito, permitindo que o médico seja mais seletivo, com uma maior probabilidade de sucesso, com base no perfil genético.²³ Mais recentemente, genes da função neuronal, dos transportadores e canais iónicos são estudados para auxiliar no entendimento das propriedades farmacodinâmicas da resposta clínica individual.²³ 

A interpretação dos testes farmacogenómicos psiquiátricos é uma ferramenta clínica emergente que pode orientar os prescritores na escolha dos medicamentos que causam menos efeitos adversos e melhoram a hipótese de resposta terapêutica.^23,24 Esta prática pode diminuir os custos financeiros e pessoais devido a eventos adversos e economizar tempo no processo da seleção do medicamento mais apropriado e dosagem por doente, com menos tentativas-erro.²³ 

É uma área em crescimento, já considerada no desenho de ensaios clínicos, no desenvolvimento de novos medicamentos e no estudo de alocação de investigação e na seleção de participantes.^23,24

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Neste artigo suportado pelo trabalho da Dra Aurora Simón, farmacêutica do Centro de Informação do Medicamento (CIM) da Ordem dos Farmacêuticos, são apresentadas as diversas opções farmacológicas atualmente mais utilizadas no tratamento da gota e excesso de ácido úrico.

Leia também: Quais os medicamentos mais perigosos do mundo? Porque um medicamento contra a gota como a colquicina ou colchicina pode ser fatal?

Sintomas

A crise aguda de gota manifesta-se por dor intensa, inflamação, calor e vermelhidão.^3,4,7 A dor aumenta com o contato e a mobilização.¹¹ Na maioria dos casos, a gota manifesta-se de início numa única articulação. Geralmente, a articulação metatarsofalângica do dedo primeiro do pé. À medida que a doença evolui podem ser afetadas múltiplas articulações (por ex., pés, joelhos, cotovelos e mãos).^2,3,8,11 A hiperuricemia não tratada pode resultar em gota avançada com tofos (nódulos subcutâneos) e/ ou artrite gotosa crónica.⁴ Os cristais de ácido úrico também podem ser depositados no trato urinário (urolitíase).³

Diagnóstico

Têm sido propostas diversas escalas diagnósticas que consideram os sinais clínicos presentes.^3,11 Para um diagnóstico definitivo, devem ser demonstrados cristais de urato no líquido sinovial ou nos tofos.^2,4,8 Níveis normais ou baixos de ácido úrico não excluem o diagnóstico de gota aguda. Um nível elevado aumenta a probabilidade, mas não confirma o diagnóstico.^3,4 Algumas modalidades de imagem, como ultrassons e tomografia de dupla energia, podem ser úteis, caso o diagnóstico seja incerto.^2,3 A idade avançada e o sexo masculino são fatores de risco.^6,8,11

Gota risco cardiovascular e síndrome metabólica

A gota está associada a comorbilidades e a fatores de risco cardiovascular, como hipertensão, diabetes, cardiopatia isquémica, insuficiência cardíaca, obesidade, dislipidemia e síndrome metabólica. É importante que sejam identificados e considerados no tratamento.^1,12,13 Na insuficiência renal diminui a excreção de urato, o que também pode resultar em crises de gota.⁶

O losartan, a atorvastatina, o fenofibrato e os bloqueadores dos canais do cálcio apresentam propriedades fracas de redução de urato.^2,4 

Causas

O ácido acetilsalicílico em doses baixas e os diuréticos, particularmente as tiazidas e diuréticos da ansa, aumentam a uricemia.^2,6-8,10 Alguns fármacos associam-se também a risco de hiperuricemia: citotóxicos, ivabradina, aliscireno, ciclosporina, pirazinamida e etambutol.^6-8 Outras causas incluem patologias mieloproliferativas.² A gota causa incapacidade funcional, absentismo laboral e consequências económicas negativas.^4,10 Parece existir um aumento da sua prevalência a nível mundial.^2-4,10

Tratamento não farmacológica

Não há evidência suficiente para determinar se as alterações na alimentação e no estilo de vida têm um efeito positivo na evolução da gota. Contudo, os dados sugerem que podem diminuir, em alguma medida, a hiperuricemia⁸ e contribuir também para a redução das comorbilidades.¹³ Para muitos autores as recomendações dietéticas devem ser as mesmas que as da prevenção cardiovascular.³ Embora os dados epidemiológicos sugiram que uma alimentação rica em purinas aumenta o risco de gota, há pouca evidência de que os efeitos de uma dieta que as limite sejam clinicamente significativos.¹⁰ Aconselha-se moderação na ingestão de precursores de purina ou de proteínas, mas não uma restrição rigorosa.¹⁴ Se existirem padrões alimentares e estilos de vida prejudiciais, será especialmente aconselhável:

• Reduzir o peso excessivo,^2,5,12-15 e estimular a atividade física regular;^12-16
• Incentivar o consumo de vegetais^4,9 e produtos lácteos com baixo teor de gordura,^12-15 e diminuir as gorduras saturadas.¹⁴ 
• Os alimentos ricos em proteínas, como carnes vermelhas, vísceras ou mariscos devem ser limitados.^6,12,14
• Os doentes com gota e litíase renal devem ingerir líquidos suficientes (> 2 L/dia).³
• Reduzir o consumo de álcool,^2,5,6,12,13 principalmente cerveja e bebidas espirituosas.¹²
• Limitar o consumo de bebidas açucaradas.^5,12-16 Evitar os refrigerantes e as bebidas com frutose,^5,6,14 que inibe a excreção renal de ácido úrico.3

O repouso e elevação da articulação afetada podem contribuir para o tratamento da crise de gota.^3,15 A aplicação local de gelo parece diminuir a dor.^6,7,15 A educação e o aconselhamento individualizado do doente são importantes.^3,12,15,16

Tratamento farmacológico nas crises agudas

Uma crise de gota ocorre geralmente após um período de hiperuricemia assintomático. Se a hiperuricemia persistir, as crises podem ser recorrentes, tornando-se cada vez mais frequentes e prolongadas, afetando muitas articulações.⁴ Em geral, os sintomas desaparecem entre 3 e 10 dias, mesmo sem tratamento.^8,11 Este deve iniciar-se nas primeiras 12 a 24 horas após o início da crise para reduzir a sua gravidade e duração.^3,6 Os doentes devem dispor de um plano de ação e de medicamentos para facilitar o tratamento precoce.^4,8,12

Durante as crises, o objetivo da terapêutica é melhorar a inflamação e os sintomas.⁶ Anti- -inflamatórios não esteroides (AINE), colquicina e corticosteroides são opções de primeira linha.^2,3,6,9,12 Existem poucos dados comparativos⁸ e as normas mais recentes não dão prioridade a um medicamento sobre outro.^2,9,16 Recomendam ter em consideração as comorbilidades, a medicação concomitante,^2,3,9 os tratamentos anteriores, o número de articulações afetadas e as preferências do doente.^9,12 

Para alguns, os corticosteroides orais devem reservar-se para quem não tolera ou tem contraindicação aos AINE ou à colquicina.^5,6,10 Estes podem ser preferidos se há infeção concomitante, intolerância aos corticosteroides, diabetes instável, no pós-operatório e se as crises são frequentes, para limitar as doses totais de corticosteroides.¹⁷ Os AINE em doses elevadas, usados a curto prazo, são eficazes.^2,8,15 Não foram constatadas diferenças entre eles em termos de eficácia.^2,5,6,16 Quando os sintomas diminuem, a dose pode ser reduzida, podendo ser descontinuados 2-3 dias após a sua resolução.¹⁷ 

Os AINE associam-se a disfunção renal,^3,7 efeitos adversos cardiovasculares e gastrointestinais.^7,8 Pode associar-se um inibidor da bomba de protões, se indicado.^12,15 Devem ser evitados em insuficiência renal crónica^{4,12,15,17,18} ou história de doença gastrointestinal.^4,15 Não usar ácido acetilsalicílico ou outros salicilatos, pois diminuem a eliminação renal de ácido úrico.⁷ 

Colquicina ou colchicina

Doses orais baixas de colquicina ou colchicina (português do Brasil) têm eficácia semelhante a doses mais elevadas, com um perfil de efeitos adversos mais favorável.^2,3,15,16 Há diferentes esquemas terapêuticos, mas pode ser usada uma dose de carga de 1 mg, seguida de 0,5 mg uma hora mais tarde,^2,3,4,12,17 continuando o tratamento com 0,5 mg uma ou duas vezes/dia e descontinuando-o 2 ou 3 dias após a resolução.¹⁷ É prudente não ultrapassar os 2 mg/dia.^1,6 

Efeitos secundários graves da Colquicina

Podem surgir efeitos adversos gastrointestinais (diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal), miopatia e distúrbios hematológicos.^4,6 Os efeitos são dependentes da dose e podem ser graves.⁷ As doses deverão ser reduzidas em insuficiência renal ou hepatica,^10,15-17 estando desaconselhada nos casos graves. Em doentes tratados com fortes inibidores do CYP3A4 ou da glicoproteína P, como ciclosporina, claritromicina, cimetidina, eritromicina, cetoconazol ou verapamilo, a colquicina tem de ser administrada em doses reduzidas ou evitada.^4,12,15,17

Corticosteroides

Os corticosteroides reduzem a dor de forma similar aos AINE.^4,16 Pode ser utilizada prednisolona por via oral na dose inicial de 30-40 mg/dia,^6,8,13,16 até inicio da resolução, seguida de redução da dose, usualmente, durante 7 a 10 dias.¹⁷ Tratamentos curtos de 3-5 dias podem ser efetivos.^12,17 Durante o tratamento podem surgir alterações do humor, hiperglicemia, aumento da pressão arterial e retenção de líquidos.^3,7,17 Usar com especial precaução e vigilância em insuficiência cardíaca, hipertensão mal controlada ou intolerância à glucose.¹⁷ Podem ser uma alternativa em doentes com insuficiência renal.^6,17,18 As injeções intra-articulares de corticosteroides podem ser eficazes em monoartrite,^4,6,10 mas não têm sido totalmente avaliadas.^5,7 Em caso de envolvimento poliarticular podem ser usados por via intravenosa.¹⁷

Associações de fármacos

As associações estão indicadas quando as crises são graves, difíceis de tratar ou de maior duração.⁸ Pode ser experimentada a colquicina com um AINE ou um corticosteroide.^9,12

Canacinumab e antagonistas da interleuquina-1

Os antagonistas da Interleucina-1, um importante mediador da inflamação na gota aguda, podem ser uma alternativa para a gota com crises frequentes, se as opções anteriores não se encontrarem disponíveis, sejam ineficazes, contraindicadas ou não toleradas.^3,4,9,12,13 O canacinumab, um anticorpo monoclonal inibidor da interleucina-1 beta,^4,9 é usado por via subcutânea (150 mg), repetido em intervalo não inferior a 12 semanas.^3,7 Os efeitos adversos incluem tonturas, infeções graves^3,4 e reações no local da injeção. Está contraindicado na presença de infeções ativas.^3,12 Anacinra, não aprovado para a crise de gota, também tem sido ensaiado.^6,9,17

Tratamento da hiperuricemia

Após tratamento da crise, a terapêutica de redução de acido úrico (TRAU) deve ser considerada nos doentes com tofos, crises recorrentes (≥2/ano), urolitíase,^3,6,9,12 doença renal crónica (estádio ≥2),^1,2,6 ou artropatia,^1,12 mas também em casos de sobreprodução de acido úrico, por ex., por quimioterapia.³ Recomenda-se o início mais precoce em indivíduos jovens, com hiperuricemia muito elevada e nos que apresentam comorbilidades.¹² 

Os objetivos do tratamento da hiperuricemia a longo prazo são a prevenção da recorrência das crises, a regressão dos tofos e a melhoria da qualidade de vida do doente.⁶ Normas internacionais recomendam que os níveis séricos de ácido úrico (NSU) sejam mantidos abaixo de 6,8 mg/dL4 (limite de solubilidade, a partir do qual se podem formar cristais de urato).^1-3 Na prática, o objetivo da TRAU mais amplamente recomendado é a manutenção de NSU <6 mg/dL (<0,36 mmol/L). Em gota grave com presença de tofos deve ser <5 mg/ dL (<0,30 mmol/L),^1-4,10,12 na medida em que níveis menores parecem acelerar a sua resolução.1 Não são recomendados NSU <3 mg/ dL a longo prazo.¹²

A TRAU será iniciada com uma dose baixa e irá aumentando gradualmente, com monitorização regular (por exemplo, mensal), até ser atingido o NSU alvo. A monitorização deverá continuar durante 6-12 meses.^4,10,12

Historicamente, tem sido defendido que a TRAU não deve ser iniciada até à resolução da crise de gota,^1,3,5,8 aguardando pelo menos duas semanas.^1,4,9 A base desta abordagem é o fato de o início da terapêutica poder precipitar uma crise de gota (ao diminuir os NSU são mobilizados os depósitos)⁴ e piorar ou prolongar o processo inflamatório.^1,10 No entanto, estas complicações não foram totalmente estabelecidas.^1,4,9,10 Dois pequenos estudos não encontraram efeitos adversos como resultado do início precoce da TRAU, mas não permitem obter conclusões firmes.¹² Alguns especialistas sugeriram que, em determinadas circunstâncias, poderia ser admissível iniciar a TRAU juntamente com anti-inflamatórios durante uma crise,^1,4,9,10 individualizando e partilhando a decisão com o doente.⁹ No futuro, devem ser conduzidos estudos sobre o momento idóneo para início do tratamento.³

Uma TRAU já estabelecida deve continuar durante uma crise aguda.^2,3,10,14,15 O tratamento deve ser contínuo e a longo prazo.^1,2,12 Os doentes devem conhecer a importância da toma regular e continuada da medicação.¹⁵

Tratamento profilático

Devido ao aumento do risco de crises, no início da TRAU devem ser usados concomitantemente fármacos profiláticos no mínimo durante seis meses.^2-4,8,10,12 AINE ou colquicina são o tratamento de primeira linha,^1-3,10 sendo de segunda a prednisolona.2 Pode ser apropriada a colquicina 0,5-1 mg/ dia.^2,4,12,10 A neuromiopatia pode surgir na utilização crónica, especialmente em doentes com insuficiência renal ou que tomam estatinas. Se a colquicina for contraindicada ou não tolerada, pode ser considerado o uso de AINE em doses baixas,^1,12,15 (por ex., naproxeno 250 mg duas vezes/dia).^4,10 Em doentes com crises frequentes que não toleram a colquicina ou os AINE, podem ser usados glucocorticoides em baixa dose, como prednisona (7,5 mg/dia). Porém, não há estudos sobre esta abordagem.¹

Farmacos hipouricemiantes

Atualmente são utilizados os seguintes medicamentos hipouricemiantes:

• Inibidores da xantina oxidase – alopurinol, febuxostate;
• Uricosúricos – probenecid, benzobromarona, lesinurad;
• Uricases – pegloticase, rasburicase.

Inibidores da xantina oxidase

A xantina oxidase catalisa a produção de hipoxantina a partir de xantina e a formação de ácido úrico a partir de hipoxantina.^2,9 Os inibidores da xantina oxidase (IXO) reduzem a produção de ácido úrico e do seu precursor.²

Alopurinol

O alopurinol, um análogo da purina que inibe competitivamente a xantina oxidase, é o hipouricemiante de primeira linha.^2,4-6,9 Em doentes com função renal normal, a dose inicial é geralmente de 100 mg/dia, aumentando gradualmente, por exemplo cada 2 a 4 semanas, até atingir o objetivo terapêutico.^1,2,4,12 A maioria dos doentes requer doses superiores a 300 mg/dia, dose comummente usada. As doses máximas referidas são de 800-900 mg.^1,4,10 A adesão à terapêutica a longo prazo é baixa, os doentes devem ser incentivados a continuar a toma.¹⁰ Uma dose diária única pode melhorar a adesão.¹

Doses superiores a 300 mg podem ser divididas se existe intolerância gastrointestinal.⁸ Em insuficiência renal, o alopurinol deve ser iniciado com uma dose baixa (por ex., ≤50 mg/dia), aumentado mais lentamente,^1,2,9,18 com maior precaução e a intervalos mais longos nos casos de função renal mais reduzida.10 Algumas normas recomendam ajustar a dose máxima de alopurinol à clearance de creatinina (Clcr) em insuficiência renal,¹² mas isto conduz frequentemente a sub-tratamento.¹⁸

Reações adversas do alopurinol

O alopurinol pode causar reações gastrointestinais e aumento das enzimas hepáticas.^1,2,16 Podem surgir vários tipos de erupção cutânea, a maioria leve e que remite com redução ou descontinuação do alopurinol.¹ Contudo, mesmo uma erupção leve pode ser precursora de hipersensibilidade, e os doentes devem saber que devem interromper o tratamento e procurar assistência médica imediata se se desenvolver.^1,2,9

Síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol (SHA)

Um evento muito raro, mas grave, é a síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol (SHA), caracterizada por erupções cutâneas (por ex., síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica), eosinofilia, leucocitose, febre, hepatite e insuficiência renal. A mortalidade é relatada em cerca de 25% dos casos.^1,2,10 Geralmente ocorre nos primeiros meses de tratamento.^2,4 Fatores de risco para seu desenvolvimento são o sexo feminino,^2,10 a insuficiência renal, o uso de alguns diuréticos e alguns grupos étnicos, como os portadores do alelo HLA-B * 5801 (mais frequente em indivíduos asiáticos).^1,2,10,18 O início com doses baixas reduz o risco de SHA.⁹ São descritas interações com azatioprina, ampicilina, amoxicilina,^1,4 ciclofosfamida,¹ teofilina, ciclosporina, diuréticos e inibidores da enzima de conversão da angiotensina.⁴

Febuxostate

O febuxostate, um IXO com propriedades diferentes do alopurinol,¹ é uma alternativa para a hiperuricemia refratária.^3,12 É recomendado quando o alopurinol não pode ser utilizado ou quando não são atingidos os objetivos terapêuticos.^1,2,12,15 Uma dose de 40 mg/dia de febuxostate tem eficácia similar a 300 mg/dia de alopurinol.^2,5 Em ensaios clínicos, na dose de 80-120 mg/dia, o febuxostate mostrou ser mais eficaz na redução da hiperuricemia do que o alopurinol (300 mg/dia),^5,9 mas esta dose pode ser considerada subótima.⁵ Inicialmente, podem ser usados 80 mg/dia, aumentando após 4 semanas para 120 mg/dia, se necessário.^4,15

Reações adversos do febuxostate

Há relatos de erupção cutânea e de reações de hipersensibilidade graves, mas são inusuais.^1,12,15,16 Também referidos efeitos gastrointestinais e disfunção hepática. É recomendável a monitorização da função hepática.^1,3,4

Em alguns estudos, o febuxostate mostrou uma taxa de eventos adversos cardiovasculares mais elevada do que o alopurinol.^1,9 Após a comercialização, foi realizado um ensaio de segurança a longo prazo em doentes com gota e doença cardiovascular estabelecida. O febuxostate não aumentou o risco de uma combinação de eventos cardiovasculares relativamente ao alopurinol. Porém, ao analisar os eventos separadamente, o febuxostate apresentou maior risco de morte cardiovascular e morte por todas as causas. Este tema continua em estudo.^9,19

Está contraindicado em doença cardíaca isquémica ou doença cardíaca congestiva.^1,2,15 A metabolização hepática do febuxostate,^2,12 permite o uso em insuficiência renal leve a moderada.^1,12,18 O seu uso não foi totalmente avaliado em doentes com Clcr <30 mL/min,² não estando determinada a dose apropriada.¹⁹ Não deve ser usado concomitantemente com azatioprina, mercaptopurina,^1,2,4 ou teofilina.¹

Fármacos uricosúricos

Os uricosúricos aumentam a eliminação renal de ácido úrico,^2,6,9 ao inibirem a sua reabsorção tubular renal.⁴ São recomendados como tratamento de segunda linha.^3,4 O aumento da excreção de ácido úrico no início do tratamento pode promover a formação de cálculos na urina e a crise de gota. Doses iniciais baixas e uma boa hidratação (≥ 2 litros/dia) podem minimizar o risco.

Estão contraindicados em urolitíase. Os uricosúricos podem causar irritação gastrointestinal, reações cutâneas e anorexia. A sua interferência no transporte de aniões orgânicos através das membranas celulares causa múltiplas interações.

Probenecid

Por ex., o probenecid diminui a excreção urinária de penicilina e ampicilina. O probenecid está apenas indicado em doentes com excreção renal de ácido úrico comprometida.¹ A eficácia está diminuída em doença renal crónica moderada a grave, não devendo ser usado.^6,8,9

Benzobromarona

A benzobromarona é um uricosúrico potente, mas raramente usado pela sua potencial hepatotoxicidade.^1,9 Pode ser útil em insuficiência renal ligeira a moderada.¹ Probenecid e benzobromarona não estão autorizados em Portugal.

Lesinurad

O lesinurad atua bloqueando os transportadores renais URAT1 e OAT4,^3,19 envolvidos na reabsorção renal de ácido úrico.^1,19 Em associação com um IXO, alopurinol ou febuxostate, está indicado em doentes que não atingiram os NAU alvo com uma dose adequada de um IXO em monoterapia. O lesinurad não deve ser utilizado sozinho. A dose recomendada é de 200 mg/dia.^1,9 Há que garantir uma ingestão adequada de água (2 litros/dia) para diminuir a toxicidade renal.⁹

Reações adversas

As reações adversas mais frequentes são cefaleias, sintomas de tipo gripal, refluxo gastroesofágico e aumento da creatinina plasmática.^1,3,4,9 Pode diminuir o efeito de contracetivos hormonais.⁴ Pode ser utilizado com precaução em insuficiência renal leve a moderada.^6,18 Está contraindicado em insuficiência renal grave, síndrome de lise tumoral e síndrome de Lesch-Nyhan. Devido à insuficiência de dados, não é recomendado em doentes com eventos cardiovasculares nos últimos 12 meses.³ Está autorizado em alguns países europeus. Em 2019, o laboratório parou a sua comercialização nos EUA por motivos comerciais.^1,9 Em doentes que não conseguem atingir os objetivos de uricemia pode ser adequada a terapêutica combinada, associando um IXO e um uricosúrico.^1,4,12,15

Uricases

A uricase (urato oxidase) converte o ácido úrico em alantoína, mais solúvel em água e prontamente excretada.^1,2,4 Está presente na maioria de mamíferos, mas não em humanos.¹ Têm sido desenvolvidas uricases recombinantes.^9,17

Pegloticase

A pegloticase, usada em gota grave e sintomática, ou quando outras terapias são contraindicadas ou ineficazes,^1,4,6,12 foi retirada do mercado europeu em 2016.^1,4,6

Rasburicase

A rasburicase está aprovada para a prevenção de nefropatia aguda por ácido úrico devida à síndrome de lise tumoral em doentes com linfoma e leucemia. Não está autorizada no tratamento da gota, a experiência neste uso é limitada.¹ As reações alérgicas e a formação de anticorpos são potenciais complicações.^2,3,18

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Neste artigo suportado pelo trabalho da Dra Ana Luísa Pereira, Dra Inês Resende e Dr Pedro M. Soares, farmacêuticos do Centro de Informação do Medicamento (CIM) da Ordem dos Farmacêuticos, são apresentadas as diversas opções farmacológicas atualmente mais utilizadas no combate às infeções fúngicas invasivas, incluindo os novos medicamentos.

Leia também: Pé de atleta, micose. tinha e fungos mais comuns qual a causa e melhor tratamento?

Estratégias terapêuticas

Têm sido descritas diferentes estratégias terapêuticas com base no estádio diagnóstico, procurando escolher a melhor para cada situação clínica: profilaxia, preventiva, empírica e terapia direcionada. O tratamento profilático refere-se à administração preventiva de um agente antifúngico a pacientes em risco de IFI sem sinais e sintomas atribuíveis. O tratamento antifúngico de antecipação é definido como o tratamento administrado a doentes que apresentam diversos fatores de risco e caraterísticas clínicas para IFI, quando a documentação microbiológica, a identificação de espécies ou dados de suscetibilidade ainda não estão disponíveis. A terapia empírica é aplicada quando a decisão do tratamento é baseada em teste diagnóstico precoce. Finalmente, a terapia dirigida precisa de uma identificação cultural, histológica e/ou deteção molecular direta para ser definida.

No momento de estabelecer a terapêutica os seguintes fatores devem ser considerados: 

• Epidemiologia da área hospitalar; 
• Dados anteriores de suscetibilidade de espécies isoladas na área do hospital; 
• Estudos de vigilância multicêntricos, de forma a prever padrões de suscetibilidade dos isolamentos; 
• Risco potencial de surgimento de resistência ao fluconazol ou aparecimento de espécies de Candida resistentes ao fluconazol nos doentes que efetuam profilaxia com este fármaco;
• Presença de neutropenia; 
• Condições subjacentes do doente que podem afetar o metabolismo do medicamento; 7) a toxicidade do agente antifúngico; 
• Experiência anterior de tratamento antifúngico.⁵ 

Infeções fúngicas tratamento e medicamentos mais eficazes

Considerando as várias estratégias terapêuticas disponíveis, o arsenal terapêutico existente neste contexto é relativamente curto, existindo apenas quatro classes de fármacos disponíveis para tratamento destas infeções, conforme detalhado na tabela 1. Além das dificuldades inerentes a esta questão, é de referir o crescente problema da resistência aos antifúngicos, em alguns casos, como no dos azóis, inclusivamente potenciado pelo uso deste tipo de fármacos na agricultura intensiva, já associada à emergência de estirpes de Aspergillus fumigatus resistentes aos azóis.⁶ 

Efeitos adversos e interações medicamentosas

De extrema importância na tomada de decisão terapêutica é também o perfil de ação e segurança destes fármacos, que, no contexto de doentes complexos, condicionam muitas vezes as opções terapêuticas, quer por questões clínicas específicas de cada doente, quer por possíveis interações com outros tratamentos. Elencam-se assim, na tabela 2, as principais características dos fármacos que compõem o arsenal terapêutico disponível. 

Novos antifúngicos e tratamentos

Sendo que a incidência das doenças fúngicas é significativamente mais baixa do que a de outras patologias do foro infecioso, o desenvolvimento de novos fármacos e, em particular, a descoberta de novos mecanismos de ação, ao longo dos últimos anos, tem sido relativamente curta. Na última década toda a inovação que surgiu foi de desenvolvimento de novas moléculas dentro dos grupos farmacológicos já existentes. Felizmente, esse paradigma parece ter-se vindo a alterar, verificando-se à data vários agentes em fase avançada de teste e com resultados promissores no alargamento do portefólio, não só de novas moléculas como de novos mecanismos de ação, no combate a estas doenças.

Orotomidas e ibrexafungerp

Refira-se, por exemplo, o caso das orotomidas, que atacam seletivamente a flavoenzima diidroorotato desidrogenase (DHODH) fúngica e com as quais cursam já ensaios clínicos de fase 2, ou o desenvolvimento de uma equinocandina de administração oral, o ibrexafungerp, inclusivamente já autorizado pela FDA.¹³

Ainda que se registe este sinal positivo, deverão sempre observar-se critérios rigorosos na seleção e uso destes agentes, por forma a salvaguardar a segurança e benefício para os nossos doentes, bem como para preservar e garantir a disponibilidade e eficácia deste grupo de fármacos no futuro. 

Infeções fúngicas invasivas tratamento (parte 2)

Os dados epidemiológicos e a resistência aos antifúngicos dependem das características dos doentes e da localização geográfica, sendo conveniente, em todas as Infeções Fúngicas Invasivas (IFI), realizar a identificação das espécies de todos os isolados e testes de suscetibilidade antifúngica, de modo a identificar a epidemiologia local e a utilizar a terapia mais adequada em cada instituição.¹

Candidémia e candidíase invasiva (CI)

A maioria das candidíases invasivas têm uma origem endógena, a partir de uma colonização prévia do aparelho digestivo por estes fungos. A infeção sistémica depende tanto dos fatores de virulência da Candida (capacidade de adesão às células, transformação morfológica levedura-micélio, produção de enzimas como proteases e fosfolipases), como das condições subjacentes do doente. A morfologia da Candida é tipicamente leveduriforme e a infeção sistémica é a forma mais comum da infeção, sendo cada vez mais uma importante infeção nosocomial, quer em adultos, quer em crianças em Unidades de Cuidados Intensivos, estando associada a uma substancial morbilidade e mortalidade.⁴ A presença de espécies de Candida no sangue descreve o termo candidémia e associa-se não só a um aumento da mortalidade entre a 25 e 30%, mas também a um maior tempo de internamento e maiores custos.^5-7

Candidíase invasiva (CI) é definida pela disseminação hematogénica para várias vísceras (por exemplo, olhos, rins, válvulas cardíacas, cérebro). A CI engloba uma grande variedade de doenças invasivas e graves, que incluem a candidémia, a candidíase disseminada, a peritonite, a endocardite, a endoftalmite e a meningite, excluindo formas menos graves (como por exemplo a candidíase orofaríngea e a esofágica). A sua incidência no doente crítico tem aumentado de um modo significativo nas últimas décadas. As principais espécies identificadas de Candida spp. são: C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, C. lusitaniae, C. dubliniensis e C. gulliermondii. ^5,6 No passado, a CI era associada principalmente à C. albicans, no entanto, nos últimos anos, tem-se verificado um aumento crescente da prevalência de estirpes não albicans.^8-14 A taxa de mortalidade relaciona-se com a espécie de Candida spp.: C. albicans de 15 a 35%, C. tropicalis e C. glabrata de 40 a 70% e C. parapsilosis de 10 a 15 %.15

Consideram-se os seguintes fatores de risco para candidémia: idade avançada, diabetes mellitus, uso de cateteres venosos centrais, recurso a ventilação mecânica, uso de antibióticos de largo espectro, necessidade de nutrição parentérica, cirurgia abdominal major, presença de colonizações múltiplas, uso inadequado de azóis em regimes profiláticos, imunossupressão, doentes com índice APACHE II elevado (> 30%), neutropenia prolongada, insuficiência renal ou necessidade de hemodiálise, queimaduras muito extensas ou ainda pancreatite aguda.^16-18 

As manifestações clínicas da candidémia variam de febre baixa a um quadro de sepsis, semelhante à infeção bacteriana grave, o que dificulta o diagnóstico. Na suspeita de CI, no exame físico, deverão pesquisar-se lesões oculares características (coriorretinite, com ou sem vitrite), lesões na pele e, menos comummente, abscessos musculares. No caso de doentes com evidências focais (como lesões de pele ou envolvimento do parênquima) deve ser realizada biopsia para coloração, cultura e avaliação por histopatologia.^19-21 As hemoculturas devem ser obtidas em todos os doentes com suspeita de candidémia, uma vez que o padrão para o seu diagnóstico é uma hemocultura positiva, no entanto, a obtenção do resultado é morosa. A pesquisa do β-D-Glucano (constituinte da parede celular fúngica da grande maioria dos fungos) e a deteção de ADN de Candida spp. por PCR (Polymerase Chain Reaction), são técnicas que foram desenvolvidas para diminuir o tempo de identificação.^22-24 

Em doentes com CI as hemoculturas podem ser negativas e o diagnóstico, nesses casos, é frequentemente baseado na suspeita clínica.^19,25 O isolamento de Candida de uma cultura de sangue periférico único ou de uma cultura de cateter venoso central única, define candidémia. O isolamento de Candida em culturas de vigilância no doente assintomático implica sempre tratamento. No entanto, o isolamento de Candida nas secreções respiratórias nunca deve ser tratado, devendo ser interpretado como uma colonização. Já a deteção no soro ou plasma do β-D-Glucano pode levar à ponderação de tratamento, dependendo do contexto clínico. Foi, então, definida estratégia que auxilia na determinação do risco de CI no doente crítico, tendo-se desenvolvido scores (Índice de colonização de Pittet, Score de Candida, Score de Ostrosky Zeichner), que assistem na decisão de início de tratamento antifúngico.^26,27 A escolha do antifúngico no tratamento da CI depende sobretudo de dois fatores: da espécie de Candida envolvida e do hospedeiro (foco de infeção, estabilidade hemodinâmica, disfunção orgânica e terapêutica concomitante). 

O início de terapêutica antifúngica, recomendado e com elevado grau de evidência, deverá ser com uma equinocandina (caspofungina com dose de carga de 70 mg, seguida de 50 mg/dia; micafungina 100 mg/dia; anidulafungina com dose de carga de 200 mg, seguida de 100 mg/dia). A anfotericina B lipossómica ou o voriconazol são recomendações de segunda linha. A anfotericina B em formulação lipídica (3 a 5 mg/kg IV diariamente) é uma alternativa em caso de intolerância, disponibilidade limitada ou resistência a outro antifúngico. No entanto, no caso de doentes neutropénicos, a anfotericina B em formulação lipídica não é uma alternativa atrativa, devido ao seu potencial tóxico. O fluconazol intravenoso ou oral é recomendado em terceira linha (exceto para C. parapsilosis) ou em alternativa a uma equinocandina como terapêutica inicial, em doentes selecionados, tais como os que não estão em estado crítico ou sem probabilidade de terem uma espécie de Candida resistente a fluconazol. A dose recomendada é 800 mg (12 mg/kg/dia como dose de carga), seguida de 400 mg (6 mg/kg/dia).

A transição de uma equinocandina para fluconazol (geralmente num período entre 5 a 7 dias), é recomendada em doentes que estão clinicamente estáveis, que têm isolamentos sensíveis a fluconazol, com possibilidade de controlo de amostras, com manutenção de culturas negativas após repetição de análise sanguínea e após o início de terapêutica antifúngica.^14,28 Na infeção por C. glabrata, a transição deverá ser para a dose mais alta de fluconazol (800 mg|12 mg/kg), por via oral, diariamente. Caso se verifique sensibilidade ao voriconazol, poderá também transitar-se para esse regime, com 200 a 300 mg (3 a 4 mg/kg) por via oral, duas vezes ao dia. 

No caso de doentes neutropénicos a transição para fluconazol 400 mg (6 mg/kg/dia) oral ou voriconazol 200 a 300 mg (3 a 4 mg/kg) por via oral, duas vezes ao dia, pode ser usada em doentes com neutropenia persistente e clinicamente estáveis, desde que exista sensibilidade documentada a fluconazol e voriconazol. Nalgumas situações poderá ser necessário aumentar a cobertura a outras classes de fungos, pelo que se recomenda voriconazol 400 mg por via oral (ou 6 mg/ kg IV) duas vezes dia, em duas administrações (dose de carga), seguido de 200 a 300 mg por via oral (ou 3 a 4 mg/kg IV) duas vezes dia.^14,29 

Em todos os doentes com candidémia é fundamental a realização de fundoscopia na primeira semana de tratamento, a repetição periódica de hemoculturas para documentar a erradicação da Candida spp. da corrente sanguínea e a execução de um ecocardiograma. Quando se presume que a fonte é o CVC, este deve ser removido tão cedo quanto possível. Perante a ausência de complicações metastáticas, a terapêutica antifúngica deve ser suspensa 14 dias após a resolução dos sinais e sintomas atribuídos à infeção e negativação das hemoculturas. Esta recomendação baseia-se nos resultados dos diferentes estudos prospetivos aleatorizados, em que esta estratégia foi utilizada com sucesso, sem aumento significativo das complicações ou das recidivas.^30-35

A duração do tratamento é independente do antifúngico utilizado, mas não em relação ao foco. Assim, por exemplo, nos casos de endocardite fúngica, a terapêutica deve ser mantida durante pelo menos 6 semanas após a substituição valvular. Já nas infeções do Sistema Nervoso Central, os antifúngicos devem ser mantidos até resolução dos sinais e sintomas, das alterações do Líquido Cefalorraquidiano e desaparecimento das alterações radiológicas.¹⁴

Aspergilose invasiva (AI)

A aspergilose invasiva é a infeção fúngica mais comum em doentes imunossuprimidos, sendo uma das principais causas de morbilidade e mortalidade nesta população.^36,37 É causada pela inalação de esporos de Aspergillus spp., um fungo filamentoso de distribuição universal na natureza e, embora a exposição a Aspergillus spp. seja frequente, a doença invasiva é muito invulgar, devido à imunocompetência dos hospedeiros. O Aspergillus fumigatus é a espécie mais comum na origem da infeção, no entanto, outras espécies também poderão ser a causa da doença, mas de forma mais rara, como A. flavus, A. niger e A. terreus. ³⁸

As condições subjacentes do doente podem comprometer a resposta imune, quer pulmonar quer sistémica, à inalação de esporos das espécies de Aspergillus. ³⁸ Desta forma, os principais fatores de risco incluem neutropenia severa e prolongada (< 500 neutrófilos mm3 >10 dias) e o uso de terapêutica corticoide em dose elevada (0,3 mg/kg/dia corticoide ≥ 3 semanas nos 60 dias anteriores). Poderão ainda constituir fatores de risco a doença hematológica maligna, o transplante de células hematopoiéticas ou de órgão sólido (nomeadamente transplante pulmonar) e imunossupressão adquirida ou congénita.^39,40

A AI surge mais frequentemente no trato respiratório após a inalação de esporos, no entanto, de forma menos comum, a doença pode ocorrer no trato gastrointestinal ou por inoculação direta na pele. Assim, a AI mais frequente é a doença pulmonar, na forma aguda, cavitária crónica ou necrotizante crónica. Histopatologicamente, a AI é caracterizada pela progressão da infeção nos tecidos, com invasão vascular e subsequente trombose, hemorragia e necrose, que está associada ao angiotropismo do Aspergillus spp. Na presença de doença angioinvasiva, o Aspergillus spp. poderá disseminar-se e ocorrer infeção extrapulmonar, podendo resultar em aspergilose do sistema nervoso central, osteomielite, endoftalmite, rinossinusite, aspergilose cutânea ou gastrointestinal. A infeção disseminada fulminante é associada a um mau prognóstico.³⁸

Uma gestão eficaz da AI inclui estratégias para otimizar a prevenção, diagnóstico rápido, tratamento antifúngico precoce e, em alguns casos, imunomodulação e cirurgia.³⁸ O diagnóstico precoce da AI é um desafio e deverá basear-se na integração de todos os dados da clínica, radiológicos e microbiológicos, avaliando ainda, os fatores de risco.^31,41 As manifestações clínicas são inespecíficas, como tosse, febre, dor torácica ou dor pleurítica, dispneia e hemoptises. Na imagiologia, a radiografia de tórax é insensível na deteção dos primeiros estádios de doença pulmonar. A tomografia axial computadorizada (TAC) geralmente demonstra lesões focais e infiltrados pulmonares difusos nodulares (com ou sem cavitação), variável de acordo com a progressão da doença, mas que são comuns a outras infeções pulmonares.^9,42

Devido à inespecificidade da clínica e da imagiologia, recorre-se à pesquisa de biomarcadores séricos ou no lavado broncoalveolar (pesquisa de galactomanano ou teste de PCR) e de Aspergillus spp. no exame cultural da expetoração, de forma a integrar todos os dados obtidos e formar um diagnóstico presumível.³⁹

Estão disponíveis três classes de antifúngicos para o tratamento da aspergilose: polienos, azóis e equinocandinas. Como terapia antifúngica inicial é indicado em monoterapia o voriconazol, com dose de carga 6 mg/kg intravenoso a cada 12 h durante duas administrações, seguido de 4 mg/kg intravenoso a cada 12 h. Deve-se considerar a transição para administração oral, se tolerada, na dose de 200 a 300 mg (ou 3 a 4 mg/kg) a cada 12 h. Dado que o voriconazol apresenta um perfil farmacocinético muito variável, devido a polimorfismos farmacogenéticos e/ou interações farmacológicas, de forma a maximizar a eficácia e a minimizar efeitos adversos, deverá ser efetuada a monitorização sérica três a cinco dias após o início do tratamento, tendo como alvo o nível sérico mínimo de 1,5 a 5 mg/L.^36,43

O tempo de tratamento recomendado será até resolução ou estabilização das manifestações clínicas e radiológicas, que se considera como mínimo de 6 a 12 semanas, dependendo do grau ou duração da imunossupressão, local da doença e resposta à terapêutica.³⁶ Doentes imunossuprimidos poderão necessitar de tratamento mais prolongado.³⁸ Em doentes com depuração de creatinina inferior a 50 mL/min está aconselhada a terapêutica oral, uma vez que estes doentes, sob terapêutica intravenosa com voriconazol, apresentam acumulação do excipiente ciclodextrina, que é potencialmente nefrotóxico em altas concentrações.³ O posaconazol e o isavuconazol são alternativas em doentes em que há contraindicação para o voriconazol ou quando ocorrem efeitos adversos marcados, como alucinações e efeitos visuais, efeitos neurológicos, hepatotoxicidade, alterações dermatológicas e efeitos cardiovasculares (aumento do intervalo QT). No caso do posaconazol, as doses a utilizar serão 300 mg a cada 12 h durante duas administrações e depois 300 mg/dia. No caso do isavuconazol, 200 mg a cada 8 horas durante 6 doses e depois 200 mg/dia.³⁸ Ambos demonstraram ser tão eficazes como o voriconazol e melhor tolerados em ensaios aleatorizados, no entanto, a experiência clínica com estes fármacos ainda é limitada.^44,45

Na suspeita de infeção fúngica invasiva, mas em que o diagnóstico de AI ainda não foi estabelecido, particularmente em doentes que efetuaram recentemente terapêutica com voriconazol ou outro azol, é recomendado o tratamento empírico, até estabelecimento do diagnóstico, com a formulação lipossómica de anfotericina B 3-5 mg/kg/ dia, de forma a conferir atividade antifúngica contra Aspergillus spp. resistentes aos azóis e outros fungos, como Mucorales. Estes fármacos, no entanto, apresentam risco de nefrotoxicidade e apenas estão disponíveis em formulação intravenosa. 

No caso de doentes com AI refratária ou progressiva grave poderá considerar-se a terapêutica combinada de voriconazol e uma equinocandina, mas os dados disponíveis são limitados, devendo o risco-benefício ser avaliado caso a caso.³⁷

É neste contexto, em que a anamnese e os meios complementares de diagnóstico e terapêutica não indicam, objetivamente, a melhor abordagem clínica a adotar, que o farmacêutico poderá assumir particular relevância, devendo, para o efeito, ser conhecedor da epidemiologia e do perfil de resistências da instituição/região, promover o conhecimento e investigação, e realizar a monitorização farmacocinética que melhor permita aferir a individualização da terapêutica selecionada, acompanhando e vigiando a evolução dos doentes.

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Parte 2

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Este artigo tem como fonte principal a publicação do CIM (Centro de Informação do Medicamento) relativa a este tema.

Os fatores-chave implicados no desenvolvimento da acne vulgar são:

• Hipersecreção sebácea:^1-5,8,10 induzida por androgénios,^2,4,7 resultante de excesso de produção ou de uma sensibilidade aumentada da glândula sebácea a níveis normais;²
• Hiperqueratinização folicular:^1,3-5,7,10 com descamação anormal do epitélio folicular^2,10 e consequente formação de microcomedão,^4,5 a lesão precursora da Ac;^1,10
• Colonização folicular pelo Cutibacterium acnes (anteriormente denominado Propionibacterium acnes) e sua proliferação;
• Resposta inflamatória.^1-5,7,8,10

Sintomas e diagnóstico

As lesões ocorrem tipicamente no rosto, pescoço e zona superior do tronco e do dorso,^2-5,7,8 por serem zonas ricas em glândulas sebáceas.^5,7 Podem ser lesões não inflamatórias como comedões fechados^2,4,8,11  formados pela acumulação de sebo e queratina no folículo piloso, também designados “pontos brancos”,^2,8 ou comedões abertos^2,4,8,11 distensão e abertura do folículo piloso, com oxidação de lípidos e deposição de melanina, conhecidos também por “pontos negros”. Da resposta à colonização pelo Cutibacterium acnes e rotura do folículo,^2,8 resultam lesões inflamatórias como pápulas, pústulas, nódulos e quistos,^2-4,8,11 podendo originar lesões cicatriciais.^1-4,6,10

A acne vulgar pode ser classificada segundo o tipo de lesão predominante em comedónica, pápulo-pustulosa e nódulo-quística,^3,5 ou consoante a extensão e gravidade clínica como ligeira, moderada ou grave;^2,3,5 contudo, não existe nenhuma classificação universalmente aceite.^2,3,7

Causas

O desenvolvimento de acne vulgar pode ser influenciado por fatores genéticos.^1,2,7 Existe evidência escassa de que a ingestão de alimentos com elevado índice glicémico,^2,5,8,9 como bebidas açucaradas, alimentos ricos em amido ou altamente processados,² produtos lácteos,^5,8,9 particularmente o leite magro,^2,9 e gorduras saturadas⁵ possam agravar a acne. Outros fatores incluem o stress, o tabagismo,^2,5 certos fármacos e cosméticos.^5,7,8

A Ac está associada a significativa morbilidade psicológica, como baixa autoestima, ansiedade e depressão.^1,2,4,7,10 A longo prazo pode resultar em cicatrizes e hiperpigmentação.^3,7 Na maioria dos casos a Ac remite espontaneamente entre os 20-25 anos,^7,8 mas alguns doentes, especialmente mulheres, podem ter acne ao longo da idade adulta.⁸

Tratamento

O tratamento da Ac é baseado na gravidade e localização das lesões.^2,3 O objetivo consiste em tratar o máximo de fatores, tais como:

• Reduzir a produção sebácea,
• Prevenir a formação de microcomedões,
• Suprimir a proliferação de Cutibacterium acnes,
• Reduzir a inflamação,^4,8 de modo a minimizar o impacto físico e psicológico.^3,8

O tratamento é geralmente escalonado de acordo com a gravidade.³ Em casos moderados a graves, a terapêutica inicial pode requerer uma associação de fármacos;^3,9 posteriormente, a manutenção pode ser conseguida somente com fármacos tópicos.^4,9 Os principais fármacos utilizados no tratamento da Ac estão referidos na Tabela 1.

Leia também: Acne como prevenir e tratar? Porque as máscaras podem agravar o acne?

Tratamento tópico

Inclui retinoides, antimicrobianos e antibióticos.^3,5 São a primeira escolha em Ac ligeira a moderada.^3,7 Os fármacos devem ser aplicados em toda a área afetada e não somente nas lesões.^3,11 A eficácia de um tratamento tópico bem efetuado só deve ser avaliada quando tenham decorrido 8 semanas.^7,11

Peróxido de benzoílo

É um agente antibacteriano com atividade contra o Cutibacterium acnes, com ligeiro efeito comedolítico^1-4,8-12 e anti-inflamatório.^3-5 Está indicado no tratamento da Ac comedónica ligeira,^4,13 sendo eficaz em monoterapia.^3,4,9 Na Ac inflamatória ligeira a moderada está indicado em associação a um retinoide ou antibiótico tópico^2,4,9 e, em casos moderados, em associação a antibiótico oral.⁴ Pode ser utilizado em manutenção.³ O peróxido de benzoílo (PB) não induz o aparecimento de resistência bacteriana. É recomendada a sua associação ao tratamento com antibióticos, quer tópicos, quer sistémicos, de modo a diminuir a emergência de bactérias resistentes^1-3,9,12 e aumentar a eficácia do tratamento.^1,3 Concentrações superiores a 5% aumentam o risco de irritação cutânea, sem aumento de eficácia.^3,4,11 Concentrações mais baixas, produtos de base aquosa ou para retirar com lavagem^1,3,6,11 e a aplicação em dias alternados podem melhorar a tolerância.^4,11 Nas primeiras semanas pode ocorrer um agravamento das lesões.^3,11

Retinoides

Têm actividade comedolítica^1,3,4,9,10 e anti-inflamatória.^1-5,9,10,12 Ao inibirem a hiperqueratose folicular^5,9,10,12 previnem a formação de microcomedões^1-3,9,10,12 e aumentam a eficácia de outros fármacos tópicos.^5,12 Estão disponíveis três fármacos:

• Tretinoína, 
• Adapaleno,
• Tazaroteno (não registado em Portugal).^1,3,9-11 

Constituem o núcleo da terapêutica tópica^1-3,9,10,12 e estão recomendados em primeira escolha na maioria dos casos.^3,10,11 Estão indicados em monoterapia no tratamento da acne comedónica ligeira, em associação com outros fármacos tópicos ou orais no tratamento da Ac moderada a severa, e como terapêutica de manutenção após alcance da resposta pretendida.^1-4,10 Além de tratarem as lesões ativas, também melhoram a hiperpigmentação pós-inflamatória.^3,10

Os efeitos adversos são mais evidentes no início do tratamento.^6,10 A irritação cutânea pode ser minimizada iniciando o tratamento na concentração mais baixa, aplicando em dias alternados,^3,4,6,8-11 usando creme em vez de gel^9,11 e recorrendo a hidratantes.^3,4,9,10,12 Devem ser aplicados cerca de vinte minutos após a lavagem e secagem do rosto, uma vez ao dia, habitualmente à noite.^10,11 A tretinoína pode ser inativada pela coaplicação do peróxido de benzoílo. É recomendado que sejam aplicados em alturas distintas.^1-3,9,10 O seu efeito fotossensibilizante requer o uso diário de protetor solar.^1-4,6,8-12 Pode ocorrer agravamento das lesões nas primeiras semanas de tratamento; são necessárias cerca de 12 semanas para que se atinja a melhoria máxima.^3,11 O uso de retinoides tópicos não é recomendado durante a gravidez.^3,4,9,10

Antibióticos tópicos

Apresentam efeito antibacteriano e anti-inflamatório.^1-5,9,10,12 A eritromicina e a clindamicina são os mais utilizados.^3,4,9-11 A clindamicina é de primeira escolha; comparativamente, a eritromicina tem menor eficácia, devido ao desenvolvimento de resistência.^1,2,8,9 O seu uso em monoterapia não é recomendado, devido ao risco de desenvolvimento de resistência bacteriana; a sua associação ao PB diminui este risco e aumenta a sua eficácia.^{1,3,4,6,10,12} Esta também aumenta pela sua associação a retinoides.^2-4,6,10 Estão indicados no tratamento da Ac pápulo-pustulosa ligeira a moderada.^2-4,7,11,13 São geralmente bem tolerados.^1-3 Podem causar irritação cutânea,^3,10 principalmente quando utilizados em associação ao PB ou a retinoides.² São necessárias ^8-12 semanas de tratamento para que ocorra melhoria.¹¹ O seu uso deve limitar-se a 12 semanas² e não são recomendados em terapêutica de manutenção, pelo risco de resistência.^2,3

Ácido azelaico

Tem propriedades antibacterianas, comedolíticas e anti-inflamatórias.^1-3,9-11 Ao inibir a tirosinase,¹⁰ pode ser eficaz no tratamento da hiperpigmentação pós-inflamatória.^2,3,6,9,10 Tem sido utilizado no tratamento da Ac comedónica e da Ac pápulo-pustulosa ligeira a moderada,^10,11,13 em monoterapia ou em associação.² Pode constituir uma alternativa, caso o PB e os retinoides tópicos sejam mal tolerados.^3,11 Pode ser útil em manutenção.³ É habitualmente bem tolerado.^2,9 Pode ocorrer agravamento das lesões nas primeiras ^2-4 semanas e a máxima melhoria requer 16 semanas de tratamento.¹¹ As formulações tópicas em associações fixas têm mostrado, em estudos clínicos comparativos, elevada eficácia e escassez de efeitos secundários.⁴ Atuam simultaneamente em diversos fatores etiopatógénicos¹² e melhoram a adesão ao tratamento,^3,4,12 diminuindo também o risco de resistências aos antibióticos.⁴ Constituem a primeira escolha na Ac pápulo-pustulosa ligeira a moderada.^11-13 As associações mais utilizadas em Portugal são as seguintes:

• Adapaleno + Peróxido de benzoílo;
• Clindamicina + Tretinoína;
• Clindamicina + Peróxido de benzoílo;
• Eritromicina + Acetato de zinco.

Tratamento sistémico

O tratamento sistémico é utilizado principalmente nas situações de acne grave complementando o tratamento tópico. Os fármacos sistémicos mais importantes utilizados na acne são os seguintes:

• Antibióticos como tetraciclinas, macrólidos, trimetoprim/sulfametoxazol, penicilinas e cefalosporinas;
• Isotretinoína.

Antibióticos

Entre os que têm sido usados contam-se as tetraciclinas, macrólidos, trimetoprim/sulfametoxazol, penicilinas e cefalosporinas.^2,3,9 Possuem ação antibacteriana e anti-inflamatória,^3-5,9,10,12 especialmente as tetraciclinas.^1,9,10 

Estão principalmente indicados em acne inflamatória moderada a grave,^1-3,7-10 e formas inflamatórias resistentes à terapêutica tópica. Podem também ser úteis quando a aplicação de antibióticos tópicos seja difícil, como na acne truncal,^2,3,10 ou quando as lesões estão muito disseminadas.^3,6,8 

Devem ser utilizados pelo período mais curto possível, para minimizar o risco de resistência bacteriana.^1,9,10 Por este motivo, não devem ser usados em monoterapia, mas associados a um retinoide tópico e/ou ao Peróxido de Benzoílo^1,3,4,9,10 e nunca a outro antibiótico tópico.^4-6 Alguns autores recomendam que a duração do tratamento não ultrapasse as 12 semanas.^2,8,9,12 

Tetraciclinas 

São recomendadas em primeira linha,^1-6 particularmente a doxiciclina e a minociclina; ^2,3,10 ambas são igualmente eficazes,¹ mas alguns consideram a doxiciclina como de primeira escolha,^3,7,8 pelo melhor perfil de segurança.^3,4,10 Estão contraindicadas na gravidez^{,1,2,4-6,9,10} na amamentação⁵ e em crianças de idade inferior a 8 anos,^1,2,6,9 devido ao potencial para descoloração dos dentes definitivos em desenvolvimento e diminuição do crescimento ósseo.^6,10 

Macrólidos

A eritromicina e a azitromicina também têm sido usadas. O seu uso deve ser restringido aos doentes em que as tetraciclinas estejam contraindicadas, ou tenham sido ineficazes, devido ao risco de resistência bacteriana.^1-4,9,10 

Outras classes

O trimetoprim/sulfametoxazol deve ser reservado para doentes que não respondem, ou que não toleram as tetraciclinas^1-3,10 e os macrólidos,^2,3 ou que sejam resistentes ao tratamento.^1,3,10 As peniclinas e cefalosporinas não estão recomendadas devido à limitada informação; contudo, podem estar indicadas em circunstâncias especiais, como doentes com alergia a múltiplas classes farmacológicas e em grávidas.^1,2

Isotretinoína

Atua em todos os mecanismos propostos para o desenvolvimento da Ac.^2-4,14,15 Está indicada no tratamento da Ac grave recalcitrante. Também se mostrou eficaz no tratamento da Ac moderada resistente ao tratamento, com recaída rápida após descontinuação de antibioterapia oral, que cause cicatrizes ou significativa perturbação psicológica.^1-3,12,14 

No tratamento da Ac grave, é habitualmente iniciada numa dose de 0,5 mg/kg/dia no primeiro mês, aumentada para 1 mg/kg/dia, de acordo com a tolerância do doente.^1-3,14,15 Em casos severos podem ocorrer exacerbações graves^{4,6,7,12,14,15} nas primeiras semanas de tratamento, com risco de cicatrizes.^12,15 Nestes casos, o tratamento deve iniciar-se com uma dose ainda mais baixa, podendo ser associado a corticosteroides orais^1,6,12,14,15 durante 2-4 semanas¹⁴ sendo depois descontinuados e a dose de isotretinoína aumentada.¹² Doses mais elevadas estão associadas a menores taxas de recaída.^1,8,15 Esta é também influenciada pela dose total cumulativa; recomenda- -se que o tratamento decorra até que se alcancem doses cumulativas entre 120 e 150 mg/kg.^{1-4,8,12,14,15} Alguns autores encontraram taxas de recaída ainda mais baixas com doses cumulativas superiores a 220 mg/kg, mas são necessários estudos adicionais.^1,14

Em doentes com Ac moderada resistente ao tratamento ou de rápida recaída estão recomendadas doses baixas, entre 0,25-0,4 mg/kg/dia,1,2,15 ou 0,3-0,5 mg/kg/dia.^5,14 Os regimes que utilizam doses mais baixas estão associados a menor taxa de efeitos adversos, com melhor tolerância e aumento da satisfação dos doentes.^1,15 

Os seus efeitos adversos mais comuns são previsíveis, dependentes da dose e controláveis,^2,4,5,12,14 afetando o sistema mucocutâneo,^1,12,14,15 musculoesquelético^1,15 e oftálmico.^1,2,12,14 A prevenção e tratamento precoce destes efeitos é importante, e deve ser feita com bálsamos labiais e nasais, lubrificantes oculares, hidratantes cutâneos e protetores solares.^3,12,14 Apesar de não estar ainda inequivocamente confirmado,^3,6,8,14 estudos recentes não suportaram alegações de associação ao desenvolvimento de doença inflamatória intestinal,^2,4,14,15 alterações do humor e ideação suicida.^1,2,14,15 No caso das alterações do humor, há que ter presente que vários estudos reportaram associação entre Ac e depressão^6,14,15 e, adicionalmente, existem estudos que não mostraram efeito negativo,^1,15 ou que encontraram melhoria de sintomas depressivos em doentes a tomar isotretinoína.^1-3,15 Contudo, os doentes devem ser aconselhados acerca destes riscos.^1-3

Receios de um risco aumentado cicatrização anormal, com formação de queloides, ou atrasos na cicatrização, conduziram à recomendação de adiar procedimentos cutâneos até que decorram 6-12 meses após o final da terapêutica com isotretinoína.^1,14 Contudo, estudos recentes,¹ bem como uma revisão sistemática de um painel de especialistas,¹⁴ não encontraram evidência de que seja necessário evitar a dermabrasão manual, os peelings químicos, a depilação a laser,^1,14 ou procedimentos a laser não ablativos ou só parcialmente ablativos; o referido painel recomendou que procedimentos totalmente ablativos e a dermabrasão mecânica sejam evitados nestes doentes.¹⁴

A teratogenicidade é um sério risco da isotretinoína.^1-5,12,14 As doentes devem ser acompanhadas em planos de gestão de risco, que requerem abstinência^1,8,14 ou o uso de dois métodos contracetivos;^1,8,12,14,15 quando apropriado, devem ser consideradas formas de contraceção independentes do utilizador, como métodos reversíveis de longa duração.¹ Está indicada a realização mensal de testes de gravidez.^2,3,6,7,12 A contraceção deve começar um mês antes do início do tratamento e só terminar um mês após a sua cessação.^3,5,8,12,14 A função hepática e os lípidos séricos devem ser monitorizados antes e no decorrer do tratamento.^{1,3,5,6,8,12,14} A isotretinoína não deve ser associada a tetraciclinas devido ao risco de hipertensão intracraniana idiopática que partilham.^3,14

Terapêutica hormonal

A produção de sebo é promovida pelos androgénios.^10,12,16 Fatores que causem hiperandrogenismo estão associados à Ac; porém, na maioria dos doentes, os níveis de androgénios são normais, parecendo existir uma maior sensibilidade das glândulas sebáceas.¹⁶

Em mulheres, o uso de contracetivos orais combinados (COC) tem mostrado eficácia no tratamento da Ac,^1,2,16 em resultado dos seus efeitos antiandrogénicos.^1,2,4 São benéficos em mulheres com ou sem hiperandrogenismo,^1,5,10,15,16 podendo ser usados sozinhos ou em associação a outros tratamentos.¹

Os COC atuam na Ac por diversos mecanismos, como bloqueio dos efeitos dos androgénios na glândula sebácea, diminuição da sua produção ovárica e aumento dos níveis de globulina de ligação às hormonas sexuais, o que diminui a biodisponibilidade dos androgénios.^1,16 Alguns progestagénios incluídos nos COC têm efeito androgénico, mas este é contrabalançado pelo efeito antiandrogénico do estrogénio pelo que, independentemente do progestagénio, todos os COC podem ser eficazes.^1,15,16 Contudo, são habitualmente recomendados COC contendo um progestagénio com atividade antiandrogénica,^3,5 como o acetato de ciproterona, a drospirenona, o acetato de cloromadinona e o dienogest.¹⁶

Os COC podem ser utilizados em adolescentes ou mulheres com Ac moderada a grave, que não respondem de forma eficaz à terapêutica tópica.¹⁶ Devem ser considerados quando exista associação temporal entre as exacerbações e a menstruação,^2,3,16 em mulheres que necessitem de contraceção ou sofram de menorragia,¹ ou que não tenham respondido^1,2,3,5 ou tolerado² tratamentos anteriores. Alguns autores recomendam que, devido à demora na melhoria das lesões, que pode tardar alguns meses, sejam inicialmente associados a outros fármacos.^1,2,15

Os seus efeitos adversos mais comuns são náuseas, vómitos, cefaleias, edema,⁶ dor mamária^6,15 e hemorragias intra-cíclicas;¹⁵ podem ainda causar tromboembolismo venoso, enfarte do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais,^1,3,6,15 eventos raros em mulheres sem fatores de risco concomitantes.^1,3,15 A espironolactona é um antagonista dos recetores da aldosterona com potente atividade antiandrogénica. Tem mostrado eficácia na Ac em doses entre 50-200 mg/dia.^1,5,15,16 A evidência para o seu uso provém de ensaios de pequena dimensão e relatos de caso, que têm mostrado boa eficácia e tolerância aceitável, particularmente com doses mais baixas. Devido à falta de estudos de grande dimensão, o seu uso não é consensual, sendo, contudo, recomendado por diversos grupos,^1,15 podendo ser considerada em casos moderados a severos que não respondam a outros tratamentos.¹⁶

É no geral bem tolerada¹ e os seus efeitos adversos estão relacionados com a dose.^1,5,15,16 Os mais comuns incluem diurese,^1,15 irregularidades menstruais, mastalgia, cefaleias, fadiga e tonturas;^1,6,15,16 raramente pode causar hipercaliémia.^1,5,15,16 O uso concomitante de um COC é muitas vezes recomendado, de modo a regularizar a menstruação e prevenir a gravidez,^1,2,5,6,16 uma vez que o seu uso durante a gestação pode causar a feminização de fetos masculinos.^1,5,16

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• Infeções bacterianas, quando causadas por: Neisseria gonorrhoeae (responsável pela gonorreia), Chlamydia trachomatis (estirpes D a K responsáveis por uretrites e cervicites e estirpes LGV responsáveis pelo linfogranuloma venéreo – LGV), Treponema pallidum (responsável pela sífilis), Haemophilus ducreyi (responsável pelo cancro mole), Klebsiella (Calymmatobacterium) granulomatis (responsável pelo granuloma inguinal), Mycoplasma genitalium e Ureaplasma urealyticum.
• Infeções virais, quando causadas por: Vírus da imunodeficiência humana – VIH (responsável pela síndrome da imunodeficiência adquirida), Vírus do herpes simples tipo 2 e tipo 1 – VHS (responsáveis pelo herpes genital), Vírus do papiloma humano – VPH (responsável pelas verrugas genitais), Vírus da hepatite B -VHB (responsável pela hepatite viral), Citomegalovírus, Vírus do molusco (responsável pelo molusco contagioso), Herpes vírus associado ao sarcoma de Kaposi (herpesvírus humano tipo 8).
• Infeções por protozoários, quando causadas por: Trichomonas vaginalis (responsável pela tricomoníase).
• Infeções por fungos, quando causadas por: Candida albicans (responsável pela candidíase).
• Infeções por parasitas, quando causadas por: Phthirus pubis e Sarcoptes scabiei (responsáveis pela infestação de piolhos pubianos e sarna, respetivamente).

Infeções sexualmente transmissíveis incidência global

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a incidência anual de casos das Infeções Sexualmente Transmissíveis (IST) mais frequentes (clamídia, gonorreia, sífilis e tricomoníase) é de cerca de 376 milhões de pessoas, correspondendo a mais de um milhão de infeções por dia e são as seguintes quatro as doenças mais relevantes:

• Clamídia, causada por Chlamydia trachomatis,
• Gonorreia, causada por Neisseria gonorrhoeae,
• Sífilis, causada por Treponema pallidum,
• Tricomoníase, causada por Trichomonas vaginalis.

Mais de 500 milhões de pessoas estarão infetadas pelo VHS e mais de 300 milhões de mulheres pelo VPH. Cerca de 249 milhões de pessoas têm hepatite B crónica.² Na Europa, em 2017, foram reportados mais de 400 mil casos de clamídia, 89 mil casos de gonorreia e 33 mil casos de sífilis.5 Em Portugal, no mesmo ano, foram reportados 265 casos de clamídia, 391 casos de gonorreia e 79 casos de sífilis.⁶ A sífilis e a gonorreia foram a terceira e quarta doença mais notificadas em 2016-2017, e a taxa de incidência de gonorreia quase duplicou, passando de 2,82 para 4,43 por 100 mil habitantes.⁷

Em termos de vigilância epidemiológica, no nosso país, as infeções por N. gonorrhoeae, T. pallidum, C. trachomatis, VHB e VIH integram a lista de doenças de declaração obrigatória.^8,9 As IST estão entre as infeções mais notificadas, verificando-se uma tendência crescente na sua incidência.^2,5,10 Tem-se verificado um aumento na resistência aos antimicrobianos, nomeadamente multirresistência. Foram observados índices de resistência elevados do gonococo a quinolonas, aumento de resistência à azitromicina e aparecimento de resistência a cefalosporinas de amplo espectro.² Estes factos constituem uma ameaça global e reforçam a necessidade de orientações e recomendações atualizadas.⁷

A OMS definiu metas para as IST, para 2030, de que se salientam: redução de 90% na incidência de infeções por N. gonorrhoeae e T. pallidum; redução para 50 ou menos casos de sífilis congénita por 100 mil nados vivos em 80% dos países; e manter 90% de cobertura nacional de vacinação contra o VPH.¹⁰ A nível nacional foi constituída uma task-force com o objetivo de desenvolver o plano nacional para as IST e o plano operacional para prevenção e controlo das IST 2019-2021.⁷ 

As IST são uma importante causa de morbimortalidade, com diagnóstico difícil e muitas vezes tardio. São doenças caracterizadas pela clínica inespecífica e pela evolução frequentemente assintomática, sendo fortemente estigmatizadas.^4,11 Além dos efeitos imediatos da própria infeção, as IST podem causar graves consequências, salientando-se o profundo impacto na saúde sexual e reprodutiva (infertilidade e transmissão materno-infantil), o aumento do risco de contrair infeção por VIH (cerca de dez vezes superior em alguns grupos de risco) e os riscos de neoplasias associadas, por exemplo, às infeções por VPH.2 A deteção precoce tem um impacto positivo quer a nível individual, quer de saúde pública.¹

Os 8 microorganismos com elevada incidência mundial

A OMS identifica oito microrganismos com elevada incidência mundial. Quatro desses microrganismos provocam infeções curáveis e são os seguintes:

• Chlamydia trachomatis, 
• Neisseria gonorrhoeae,
• Treponema pallidum,
• Trichomonas vaginalis

Os outros quatro microrganismos provocam infeções víricas não curáveis e são os seguintes:

• Vírus da hepatite B (VHB), 
• Vírus da herpes simples (VHS), 
• Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH), 
• Vírus do papiloma humano (VPH).² 

Sintomas

De uma maneira geral, os sintomas habitualmente descritos pelo doente com uma IST são o corrimento vaginal (nas mulheres), exsudado ou ardor uretral (nos homens), dores abdominais ou a presença de úlceras genitais, variando com o tipo de infeção em causa. Não obstante, também é possível estar completamente assintomático.² Salientam-se alguns aspetos mais relevantes no que concerne às principais IST:

• Gonorreia – Nos homens podem ocorrer uretrites, prostatite, epididimites ou orquites. Relativamente às uretrites é característico o aparecimento de um exsudado purulento esbranquiçado. Nas mulheres podem desenvolver-se quadros de cervicite, endometrite, salpingite e doença inflamatória pélvica. Em qualquer uma das situações há risco de infertilidade, sendo que no caso particular das grávidas, pode ocorrer, por exemplo, rutura prematura de membranas. Habitualmente, as mulheres são assintomáticas. Salienta-se também a possibilidade de atingimento de outras localizações como a região anal (proctites), oral (faringites) e ocular (conjuntivite). Pode evoluir para quadros sistémicos, de maior gravidade, atingindo outros órgãos e sistemas (causando, por exemplo, artrite, endocardite).³
• Infeção por Clamídia – As formas de apresentação são semelhantes às encontradas na gonorreia, sendo de salientar adicionalmente a ocorrência da síndrome de Reiter, que é caracterizada por artrite, conjuntivite e uretrite. Pelas suas características e sobreposição de quadros nosológicos, ambas as infeções são investigadas concomitantemente.³
• Linfogranuloma venéreo – As manifestações clínicas são, em ambos os sexos, úlcera, inchaço inguinal (bubão) e proctite.³
• Sífilis – Na evolução da infeção podem ser reconhecidas três etapas de doença ativa: sífilis primária, secundária e terciária. A sífilis primária caracteriza-se pelo aparecimento de uma úlcera única, habitualmente indolor, no local de inoculação, e linfadenopatias indolores, com resolução espontânea em algumas semanas. A sífilis secundária caracteriza-se pelo aparecimento de erupções cutâneas, condilomas latum, alopecia em clareiras, adenopatias generalizadas, úlceras orais e sintomas constitucionais. Por sua vez, a sífilis terciária ocorre muitos anos após a infeção inicial, manifestando-se sob a forma de sífilis cardiovascular, goma sifilítica e neurossífilis.³ A doença pode evoluir para um período de latência que pode durar anos. A sífilis latente é convenientemente dividida em infeção latente recente e tardia, consoante haja ou não haja evidência de infeção nos últimos 12 meses, respetivamente.³
• Tricomoníase – A infeção por Trichomonas vaginalis é uma causa de uretrite não gonocócica nos homens, sendo habitualmente assintomáticos. Nas mulheres, o quadro caracteriza-se por vaginose com corrimento vaginal abundante e espumoso, enquanto que nas grávidas pode levar ao nascimento prematuro de bebés ou com baixo peso.³
• Herpes genital – As principais manifestações clínicas da infeção pelo VHS 1 e 2 são lesões vesiculares anogenitais e ulcerações. Embora estas possam ser causadas por ambos os tipos de VHS, o principal agente é o VHS ^2.3

Um mesmo quadro clínico pode ser causado por diferentes microrganismos, de forma isolada ou conjunta, e um mesmo agente patogénico pode produzir síndromes díspares, o que pode dificultar a abordagem inicial do doente em contexto de consulta.¹³ Desta forma, torna-se importante definir os microrganismos causais prováveis com base na síndrome e sintomatologia apresentada pelo doente (Tabela 1).

O tratamento deve incluir uma abordagem multifatorial, focando noutras componentes, como na história epidemiológica, na avaliação dos riscos individuais e comunitários, bem como no aconselhamento do doente sobre práticas sexuais mais seguras. A seleção do tratamento adequado com base na avaliação sindrómica e quadros nosológicos mais prováveis é essencial. Esta deve ser inserida precocemente, de acordo com as resistências nacionais e locais e cumprida adequadamente. É essencial avaliar os contactos próximos para evitar propagação da doença ou reinfeção. 

Tratamento

A abordagem terapêutica por sintomatologia baseia-se na identificação de sinais e sintomas (síndromes) facilmente reconhecidos, bem como na seleção de um tratamento efetivo que cubra a maioria, ou os mais perigosos dos microrganismos responsáveis pelo aparecimento desse quadro clínico. Foi publicada uma abordagem sindrómica em adolescentes que permite oferecer um diagnóstico e tratamento de fácil utilização pelos profissionais de saúde. Por exemplo, caso o quadro seja do doente em contexto de consulta.¹³ Desta forma, torna-se importante definir os microrganismos causais prováveis com base na síndrome e sintomatologia apresentada pelo doente (Tabela 1). caracterizado por presença de secreções vaginais/uretrais serão de considerar infeções por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae e Trichomonas vaginalis. O tratamento de 1ª linha baseia-se em Ceftriaxona + Azitromicina + Metronidazol em dose única.¹⁴

Microorganismos e tratamento

Quando é identificado um agente patológico o tratamento deve ser dirigido ao teste de sensibilidade a antibióticos e nas orientações nacionais e internacionais (Tabela 2). 

O aconselhamento ao doente torna-se essencial para promover a adesão à terapêutica e a utilização segura do medicamento, assim como incitar práticas seguras. Desta forma, de acordo com a terapêutica a instituir salientam-se alguns alertas:

• Aciclovir – este fármaco não cura a doença ou previne o contágio dos outros; a administração deve ser iniciada o mais rapidamente possível aquando do aparecimento dos sintomas; a atividade sexual deve ser evitada enquanto a infeção genital for ativa; as mulheres devem ser questionadas sobre gravidez ou intenção de engravidar; aconselhar o doente a manter uma adequada hidratação, principalmente quando faz terapêutica em doses altas ou em caso de insuficiência renal.¹⁷
• Azitromicina e Eritromicina – nas mulheres a amamentar deve ter-se em consideração que o fármaco passa para o leite materno. Nos regimes terapêuticos de dose única com azitromicina, o doente deve tomar toda a dose prescrita e, caso vomite no espaço de 5 a 60 minutos após a administração, deve contactar o seu médico ou farmacêutico para avaliar a necessidade de repetição de dose e/ou alteração de esquema terapêutico.¹⁷
• Ceftriaxona – nas mulheres a amamentar deve ter-se em consideração que o fármaco passa para o leite materno.¹⁷
• Doxiciclina – o seu uso deve ser evitado em mulheres a amamentar e as mulheres devem ser questionadas sobre gravidez ou intenção de engravidar. O doente deve ser instruído a tomar o medicamento com uma quantidade adequada de água, permanecer na posição ortostática durante pelo menos 30 minutos após a toma e a não tomar o medicamento antes de se deitar. Deve tomar com alimentos, caso refira efeitos adversos a nível gastrointestinal. Aconselhar uma correta higiene oral devido ao risco de desenvolvimento de infeções fúngicas. Evitar exposições solares prolongadas e usar protetor solar durante todo o tratamento.¹⁷
• Metronidazol e Tinidazol – evitar o consumo de bebidas alcoólicas durante o tratamento e a abstinência de álcool deve continuar durante 24 horas após o término de metronidazol ou 72 horas após a conclusão do tratamento com tinidazol. As mulheres podem ser tratadas com 2 g de metronidazol em dose única em qualquer fase da gravidez. A segurança do tinidazol na gravidez não foi avaliada. Se houver necessidade de administrar metronidazol durante a amamentação, esta deve ser suspensa durante o tratamento e 12 a 24 horas após a administração da última dose. No caso do tinidazol, a interrupção da amamentação é recomendada durante o tratamento e durante três dias após a última dose.¹⁴ Quanto ao metronidazol, os doentes devem ser informados do possível gosto metálico e coloração escura da urina.¹⁷ 

Pelo facto de as IST serem uma importante causa de morbimortalidade a nível mundial, têm sido reunidos esforços para implementar medidas preventivas eficazes.² Na prevenção primária das IST são essenciais intervenções de aconselhamento e abordagens comportamentais, tais como educação sexual (integrada nos projetos educativos escolares em Portugal¹⁸) e aconselhamento sobre práticas sexuais mais seguras e redução dos riscos, fomentando a importância da utilização e o correto uso de preservativo. Deverá ser promovida a formação dos doentes para que se melhore a capacidade de reconhecer os principais sintomas e, assim, possibilitar a deteção precoce e minimizar a transmissão. Deverão ser realizadas intervenções diretas dirigidas a grupos populacionais de maior risco, tais como trabalhadores sexuais, consumidores de drogas injetáveis e homens que têm práticas sexuais com homens. A vacinação possui também um papel de extrema importância no âmbito global da prevenção das IST, sendo que atualmente as vacinas disponíveis são a da hepatite B e do VPH.² Em conclusão, as IST constituem uma preocupação de saúde pública mundial, cujo diagnóstico e tratamento são dificultados pela variedade etiológica e clínica, por serem frequentemente assintomáticas, pela crescente resistência aos antibióticos e pelo estigma social associado. São necessárias estratégias de prevenção efetivas orientadas para as características sociodemográficas e comportamentais da população mais afetada.

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